Noul activator de miosină cardiacă de la Amgen, omecamtiv mecarbil, a atins principalul obiectiv de eficacitate compozit în studiile clinice de fază 3!

Amgen și partenerii săi Cytokinetics și Servier au anunțat recent principalele rezultate ale studiului clinic de fază 3 galactic-HF al omecamtiv mecarbil în tratamentul insuficienței cardiace cronice la reuniunea științifică American Heart Association (AHA) 2020. Rezultatele conexe au fost, de asemenea, publicate în "New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil este un nou tip de activator selectiv de miosină cardiacă conceput pentru a viza direct mecanismul de contracție al inimii. În prezent, mecarbil omecamtiv este în curs de dezvoltare pentru a trata insuficiența cardiacă cronică (HFref) cu fracție de ejecție redusă. În luna mai a acestui an, FDA SUA a acordat Fast Track Calificare (FTD) pentru mecarbil omecamtiv pentru a trata HFrEF.

GALACTIC-HF este unul dintre cele mai mari studii de fază III la nivel mondial rezultate cardiovasculare efectuate în domeniul tratamentului insuficienței cardiace până în prezent. Acesta a înrolat 8 256 de pacienți cu HFref care au primit tratament de îngrijire standard în 35 de țări. Acești pacienți au fost New York Heart Association (NYHA) Gradul II-IV, fracția de ejecție ventriculară stângă (LVEF) ≤35%, peptide natriuretice crescute, și spitalizare din cauza insuficienței cardiace la momentul înscrierii în studiu, sau spitalizare sau admitere din cauza insuficienței cardiace în termen de un an înainte de screening camera de urgență. Scopul studiului a fost de a evalua dacă adăugarea de omecamtiv mecarbil la îngrijirea standard poate reduce riscul de evenimente de insuficiență cardiacă (spitalizare insuficiență cardiacă și alt tratament de urgență pentru insuficiență cardiacă) și deces cardiovascular (CV) la pacienții cu HFref.

Rezultatele au arătat că omecamtiv mecarbil a atins principalul criteriu final de eficacitate compozită: după o urmărire mediană de 21,8 luni, la pacienții cărora li s- a administrat îngrijire standard, omecamtiv mecarbil a redus numărul de deces cardiovascular (CV) sau evenimente de insuficiență cardiacă (insuficiență cardiacă) comparativ cu placebo. Riscul de evaluare primară compusă a spitalizării sau a altui tratament de urgență pentru insuficiență cardiacă a fost redus semnificativ din punct de vedere statistic (HR=0,92; IÎ 95%: 0,86, 0,99; p=0,025). 37,0% (n=1523/4112) dintre pacienții din grupul de tratament cu omecamtiv mecarbil au avut primul eveniment final primar, comparativ cu 39,1% (n=1607/4112) în grupul placebo. Când se observă acest efect, nu există dovezi de evenimente ischemice miocardice crescute, aritmii ventriculare, decese cardiovasculare sau toate cauzele.

Printre cei mai ample și diverși pacienți înrolați în studiile contemporane privind insuficiența cardiacă, s- a observat că riscul final compus de evenimente de insuficiență cardiacă sau de deces cardiovascular a fost redus semnificativ din punct de vedere statistic, în timp ce incidența globală a evenimentelor adverse în fiecare grup de tratament nu a fost evident dezechilibrată. Studiul GALACTIC- HF a inclus pacienți internați și pacienți externi, iar proporția subiecților cu simptome de insuficiență cardiacă moderată până la severă și fracție scăzută de ejecție, tensiune arterială sistolică și funcție renală a fost mai mare.

Nu s-a observat nicio reducere în timpul până la criteriul final secundar al decesului CV. 808 pacienți (19,6%) în grupul de tratament cu omecamtiv mecarbil și 798 pacienți (19,4%) în grupul placebo a murit de boli cardiovasculare (HR = 1,01; 95%IÎ: 0,92-1,11; p = 0,86). În conformitate cu procedura de testare a controlului multiplu și cu setarea randomizată, modificarea scorului total al simptomelor KCCQ de la inspecția inițială până în săptămâna 24 (diferența medie a pacienților internați [95%IC]: 2,50[0,54, 4,46], diferența medie la pacienții externi: -0,46[ -1,40,0,48], combinată p=0,028), nu a atins pragul de semnificație statistică (P=0,002) în analiza prestabilită. Conform analizei statistice prestabilite, nu au fost atinse alte criterii finale secundare.

În majoritatea subgrupurilor prespecificate, eficacitatea mecarbilului omecamtiv este consecventă, iar la pacienții cu fracție de ejecție ventriculară stângă scăzută are un efect terapeutic potențial mai mare (FEVS≤28%, n=>4000, HR =0,84; IÎ 95%: 0,77, 0,92; interacțiune p=0,003). Comparativ cu placebo, omecamtiv mecarbil a redus, de asemenea, semnificativ concentrația de NT-proBNP cu 10% (IÎ 95%: 6-14%) în săptămâna 24.

În studiul GALACTIC-HF, siguranța generală a mecarbilului omecamtiv pare să fie în concordanță cu datele din studiile anterioare. Evenimentele adverse ale medicamentului din studiu și întreruperea tratamentului au fost echilibrate între grupurile de tratament. În general, incidența generală a ischemiei miocardice, aritmiei ventriculare și decesului a fost similară în grupul de tratament și în grupul placebo. În plus, nu a existat nicio diferență semnificativă în modificările tensiunii arteriale sistolice între grupul mecarbil omecamtiv și grupul placebo la momentul inițial și la 24 sau 48 săptămâni. La aceste două puncte de timp, comparativ cu grupul placebo, pacienții din grupul omecamtiv mecarbil au avut o ușoară, dar semnificativă scădere a frecvenței cardiace. Comparativ cu grupul placebo, concentrația mediană a troponinei cardiace I în grupul cu mecarbil omecamtiv a crescut cu 4 ng/L față de valoarea inițială (IÎ 95% : 3-5; limita de detecție a fost de 6 ng/L).

John Teerlink, președinte al comitetului executiv al galactic-HF studiu clinic, profesor de medicină la Universitatea din California, San Francisco, și director de insuficiență cardiacă la San Francisco Veterans Affairs Medical Center, a declarat: "Ca populația globală continuă să vârstă, insuficiență cardiacă este încă o problemă clinică din ce în ce mai gravă. Povara financiară. Rezultatele studiului GALACTIC-HF arată că, în calitate de activator selectiv de miosină cardiacă, mecarbilul omecamtiv poate îmbunătăți semnificativ prognosticul pacienților. Rezultatele arată, de asemenea, că puterea inimii dintr-un subgrup mare pre-desemnat cu funcție contractile sever redusă Pacienții cu insuficiență pot beneficia mai mult de acest nou medicament investigational, iar această observație este în concordanță cu principalul efect farmacologic al medicamentului în creșterea funcției cardiace."

Dr. Fady I. Malik, Vicepreședinte Executiv pentru Cercetare și Dezvoltare a Citokineticii, a declarat: "GALACTIC-HF este un studiu clinic de referință. Suntem foarte încântați că a inclus cei mai extensivi pacienți internați și ambulatori în studiile contemporane de insuficiență cardiacă. Omecamtiv mecarbil Criteriul final general de eficacitate primară prezintă un efect pozitiv și este deosebit de benefic pentru pacienții cu fracție de ejecție redusă, fără a deechilibra incidența globală a evenimentelor adverse. Așteptăm cu nerăbdare să continuăm să discutăm următorii pași ai proiectului cu Amgen. Determinați direcția dezvoltării viitoare."

omecamtiv mecarbil structura moleculară

Insuficiența cardiacă este o boală gravă care afectează mai mult de 26 de milioane de oameni din întreaga lume, iar aproximativ jumătate dintre ei au redus funcția ventriculară stângă. Boala este principalul motiv pentru spitalizare și readmisie pentru persoanele de 65 de ani și peste. În ciuda utilizării pe scară largă a tratamentelor standard și a progreselor în îngrijire, prognosticul pacienților cu insuficiență cardiacă rămâne slab. Se estimează că aproximativ o cincime din persoanele cu vârsta peste 40 de ani sunt la risc de insuficiență cardiacă, și aproximativ jumătate din pacienții diagnosticați cu insuficiență cardiacă va muri în termen de 5 ani de la spitalizarea lor inițială.

Omecamtiv mecarbil este un activator nou, selectiv, cardiac miosin care se leagă de domeniul catalitic al miosinei. Studiile preclinice au arătat că activatorul de miozină miocardică poate crește contractilitatea miocardică fără a afecta concentrația intracelulară de calciu a celulelor miocardice sau consumul de oxigen miocardic. Miozina cardiacă este o proteină motorie citoscheletală în cardiomiocite, care este direct responsabilă pentru conversia energiei chimice în forță mecanică care cauzează contracția miocardică.

În prezent, omecamtiv mecarbil dezvoltă un tratament pentru insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă (HFrEF) sub cooperarea Amgen și Cytokinetics, cu finanțare și sprijin strategic din partea Servier. Echipa realizează un proiect cuprinzător de dezvoltare clinică de fază III, care include două studii de fază III: (1) studiul GALACTIC-HF, care evaluează efectele omecamtiv mecarbil și placebo asupra rezultatelor cardiovasculare ale pacienților; (2) Studiul METEORIC-HF pentru evaluarea efectului omecamtiv mecarbil și placebo asupra capacității de exercițiu a pacienților (evaluată prin testarea exercițiilor cardiopulmonare).