Bardoxolonă, un nou activator oral Nrf2, este în curs de examinare în Statele Unite!

Reata Pharma este o companie biofarmaceutică în stadiu clinic dedicată dezvoltării de terapii inovatoare prin căi moleculare care implică metabolismul celular și reglarea inflamației pentru tratamentul bolilor grave sau care pun viața în pericol. Recent, compania a anunțat că Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a acceptat o nouă cerere de medicament (NDA) pentru bardoxolon metil (bardoxolonă) pentru tratamentul bolilor renale cronice (CKD) cauzate de sindromul Alport. FDA va revizui NDA în conformitate cu un program standard de revizuire. Data țintă pentru Legea privind taxa pentru utilizatorii de medicamente pe bază de prescripție (PDUFA) este 25 februarie 2022. FDA a informat, de asemenea, Reata că în prezent intenționează să convoace o reuniune a comitetului consultativ pentru a discuta despre NDA.

Sindromul Alport este o nefrită ereditară, o boală genetică care afectează în principal rinichii, afectând aproximativ 30.000-60.000 de persoane din Statele Unite. Este o boală care pune viața în pericol și nu există un tratament aprobat. Dacă este aprobat, bardoxolonul va deveni primul tratament pentru sindromul Alport pe piața SUA. Potrivit unui raport de prognoză emis de EvaluatePharma la începutul anului de către agenția de cercetare a pieței farmaceutice, vânzările timpurii de bardoxolonă sunt de așteptat să fie foarte mici, dar va atinge rapid statutul de grele (1 miliard de dolari SUA) în 2024, cu vânzări estimate de 1,12 miliarde de dolari SUA, 2026 Se va accelera în continuare la 2,5 miliarde de dolari SUA în acest an.

Warren Huff, președinte și CEO al Reata, a declarat:&„Suntem foarte încântați că FDA a acceptat bardoxolonă NDA și așteptăm cu nerăbdare să lucrăm în continuare cu FDA în timpul procesului de revizuire. Sindromul Alport este unul dintre tipurile de CKD cu cea mai rapidă creștere și este pentru pacienți și familii. Este o boală cu adevărat devastatoare. Dacă este aprobat, bardoxolonul poate deveni primul medicament care tratează sindromul Alport și poate încetini progresia bolilor renale la pacienți."

NDA se bazează pe datele de eficacitate și siguranță din studiul clinic de fază 3 CARDINAL. Acesta este un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, care a recrutat 157 de pacienți cu BCR cauzată de sindromul Alport în aproximativ 50 de locuri de studiu din Statele Unite, Europa, Japonia și Australia. În studiu, pacienții au fost repartizați aleatoriu la un raport de 1: 1 și au primit bardoxolonă orală sau placebo o dată pe zi. Obiectivul principal pentru al doilea an al studiului a fost modificarea ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) față de valoarea inițială după 100 de săptămâni de tratament. Obiectivul secundar cheie este modificarea eGFR față de valoarea inițială în săptămâna 104 (4 săptămâni după ultima doză din al doilea an de tratament).

Rezultatele au arătat că în a 100-a și a 104-a săptămână, funcția renală a pacienților din grupul de tratament cu bardoxolonă a fost îmbunătățită semnificativ statistic în comparație cu grupul placebo prin măsurarea eGFR. În acest studiu, bardoxolonul a fost bine tolerat, iar profilul său de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile anterioare. Evenimentele adverse raportate (AE) au fost în general ușoare până la moderate. Comparativ cu pacienții tratați cu placebo, cele mai frecvente evenimente adverse la pacienții tratați cu bardoxolonă au fost crampele musculare și creșterea transaminazelor.

Structura moleculară a bardoxolonului metil (sursa imaginii: adooq.com)

Sindromul Alport este o CKD ereditară rară cauzată de mutații ale genei care codifică colagenul de tip IV. Colagenul de tip IV este principala componentă structurală a membranei bazale a glomerulului renal. Sindromul Alport afectează copiii și adulții. Rinichii pacientului își pierd treptat capacitatea de a filtra deșeurile din sânge. Acest lucru poate duce la boli renale în stadiul final (ESKD), care necesită tratament de dializă cronică sau transplant de rinichi. Dintre pacienții cu cele mai grave tipuri de boală, rata de dializă este de aproximativ 50% la vârsta de 25 de ani, de aproximativ 90% la vârsta de 40 de ani și de aproximativ 100% la vârsta de 60 de ani. Conform Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation), sindromul Alport afectează aproximativ 30.000-60.000 de persoane din Statele Unite. În prezent, nu există niciun medicament aprobat pentru tratamentul BCR cauzat de sindromul Alport.

Bardoxolonul este un activator de investigare Nrf2, administrat oral o dată pe zi. Nrf2 este un factor de transcripție care poate induce multiple căi moleculare care restabilesc funcția mitocondrială, reduc stresul oxidativ și inhibă semnalele pro-inflamatorii și promovează regresia inflamației. În Statele Unite, bardoxolonului i sa acordat denumirea de medicament orfan (ODD) pentru tratamentul sindromului Alport și a bolii renale polichistice autosomale dominante (ADPKD); în Uniunea Europeană, bardoxolonului i s-a acordat ODD pentru tratamentul sindromului Alport.

În plus față de studiul de fază 3 CARDINAL, bardoxolonul evaluează în prezent tratamentul pacienților cu ADPKD din studiul de fază 3 FALCON și pacienții cu BCR care prezintă risc de progres rapid în studiul de fază 2 MERLIN. În plus, Kyowa Kirin a obținut o licență de bardoxolonă de la Reata și în prezent evaluează tratamentul nefropatiei diabetice (DKD) în studiul de fază 3 AYAME. Până în prezent, studiul de fază 2 al bardoxolonului în tratamentul pacienților cu BCR cauzat de ADPKD, nefropatie IgA, glomeruloscleroză focală segmentară și diabet de tip 1 a obținut rezultate pozitive.