Inhibitorul Bristol-Myers Squibb JAK2, inrebic, aprobat de UE

Bristol-Myers Squibb (BMS) a anunțat recent că Comisia Europeană (CE) a acordat autorizația de introducere pe piață completă pentru Inrebic (fedratinib), un inhibitor JAK2 foarte selectiv pentru mielofibroza primară și policitemia vera Post-mielofibroza, trombocitemie primară, pacienți adulți cu mielofibroză, tratament cu splenomegalie legată de boală (mărirea splinei) sau simptome, inclusiv pacienți care nu au primit inhibitori JAK (pacienți naivi cu inhibitori JAK) și pacienți care au fost tratați cu ruxolitinib (Jakavi/Jafafi, ruxotinib, Novartis/Incyte pe cale orală inhibitori JAK1/JAK2) (pacienți tratați cu inhibitori JAK).

Este demn de menționat faptul că Inrebic este primul tratament nou pentru mielofibroză în Europa în ultimii 10 ani și va fi, de asemenea, prima fibră de măduvă osoasă care a eșuat în tratamentul cu ruxolitinib, este intolerantă la ruxolitinib sau este tratată inițial cu inhibitori JAK. Terapia orală o dată pe zi care reduce semnificativ volumul splinei și sarcina simptomelor la pacienții cu morfologie. În ultimii zece ani, ruxolitinib nu a fost utilizat pentru tratarea pacienților cu mielofibroză avansată. Această boală rară a măduvei osoase se caracterizează prin slăbiciune și splenomegalie.

Inrebic a fost achiziționat de Bristol-Myers Squibb de 74 de miliarde de dolari pentru achiziționarea Xinji, în valoare de 74 de miliarde de dolari. În august 2019, Inrebic a fost aprobat de FDA sua pentru utilizarea în intermediar-risc-2 și cu risc ridicat (intermediar-2/risc ridicat) primar sau secundar (post-policitemie sau trombocitemie post-esențială) tratamentul măduvei osoase la pacienții adulți cu fibroză. Inrebic a fost aprobat prin procesul de revizuire prioritară FDA și a fost acordat anterior denumirea de droguri orfane. În plus, Inrebic a fost, de asemenea, aprobat de Canada.

Mielofibroza este o boală gravă a măduvei osoase care distruge producția normală de celule sanguine a organismului. Această aprobare face Inrebic primul medicament nou pentru mielofibroza aprobat de FDA SUA în ultimul deceniu, și va oferi pacienților cu o nouă opțiune de tratament oral o dată pe zi. În 2011, inhibitorul JAK1/JAK2 al Novartis/Incyte, Jakafi (ruxolitinib) a fost aprobat de FDA și a devenit primul medicament care a tratat mielofibroza, care a fost administrat pe cale orală de două ori pe zi.

Trebuie remarcat faptul că informațiile de prescripție a produsului Inrebic sunt însoțite de un avertisment de cutie neagră, indicând riscul de encefalopatie gravă și letală (leziuni cerebrale sau disfuncții), inclusiv Wernicke. În studiile clinice, 1,3% (n=8/608) dintre pacienții cărora li s- a administrat tratament inrebic au dezvoltat encefalopatie severă, din care 0,16% (n=1/608) au decedat. Encefalopatia Wernicke este o urgență neurologică cauzată de o deficiență de tiamină (vitamina B1). Toți pacienții trebuie testați pentru nivelurile de tiamină înainte de începerea tratamentului cu Inrebic și periodic în timpul tratamentului. Pacienții cu deficit de tiamină nu pot începe tratamentul; tiamina trebuie completată înainte de tratament. Dacă se suspectează encefalopatie, tratamentul cu Inrebic trebuie oprit imediat și trebuie începută tiamina parenterală. Monitorizați până când simptomele dispar sau se îmbunătățesc și nivelurile de tiamină se normalizează.

Această aprobare se bazează pe rezultatele studiului JAKARTA și ale studiului JAKARTA2. Investigatorul acestor două studii, Dr. Claire Harrison, MD, profesor de hematologie la Guy și St Thomas National Health Trust din Londra, a declarat: "Mielofibroza este o boală gravă a măduvei osoase care de obicei debilitează oamenii. Există un singur regim de tratament aprobat. Datele clinice arată că tratamentul inrebic are ca rezultat o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a volumului splinei și a simptomelor la pacienții care au fost supuși tratamentului cu ruxolitinib și care au progresat sau nu au primit încă tratament cu inhibitor jak. În Uniunea Europeană, aproximativ o dată la 10 ani pe an, una din 10.000 de persoane este diagnosticată cu mielofibroză, iar aprobarea de astăzi oferă o nouă opțiune importantă pentru pacienții care încă au nevoie urgentă de noi terapii."

Proiectul de dezvoltare al Inrebic constă în mai multe studii (inclusiv studiul clinic jakarta de fază III și studiul clinic de fază II JAKARTA2). Un total de 608 pacienți au primit cel puțin un tratament (interval de doze: 30mg până la 800mg), din care 459 cazuri de pacienți cu mielofibroză, inclusiv 97 pacienți care au primit anterior tratamentul cu Jakafi.

Aprobarea UE se bazează pe rezultatele studiilor JAKARTA și JAKARTA2. JAKARTA este un studiu randomizat, controlat cu placebo, la 289 de pacienți cu mielofibroză primară sau secundară care nu au fost tratați anterior cu inhibitori jak. Acesta a evaluat două doze (400mg și 500mg) de Inrebic versus Eficacitatea și siguranța placebo. Rezultatele au arătat că, după încheierea celui de-al șaselea ciclu de tratament, 37% (n=35/96) pacienți din grupul cu doză inrebic de 400 mg au prezentat o reducere a volumului splinei de ≥35% comparativ cu valoarea inițială, și 40% (n=36/89) pacienții au avut simptome generale de mielofibroză Scorurile au fost îmbunătățite cu ≥50% față de valoarea inițială, iar grupul placebo a fost de 1% (n=1/96) și 9% (n=7/81), iar datele au fost semnificativ diferite statistic (ambele p<>

JAKARTA2 este un studiu cu un singur braț, deschis, efectuat la 97 de pacienți cu mielofibroză primară sau secundară care au fost tratați anterior cu Jakafi pentru a evalua eficacitatea și siguranța Inrebic (doza inițială 400mg). Rezultatele au arătat că tratamentul cu Inrebic a arătat o rată de răspuns semnificativă din punct de vedere clinic. În rândul pacienților cu intenție de tratament (ITT, n=97), 31% dintre pacienți au avut o reducere a volumului splinei ≥35% după al șaselea ciclu de tratament. Dintre acești 97 de pacienți, 79 (81%) a îndeplinit criteriile mai înguste de rezistență jakafi sau intoleranță. În această cohortă, proporția pacienților cu reducere a volumului splinei ≥35% la sfârșitul celui de-al 6-lea ciclu a fost de 30% (IÎ 95% : 21, 42), ceea ce a fost în concordanță cu rata de răspuns observată la populația ITT. În plus, la populația ITT (95%IC: 18, 37) și la pacienții incluși în analiza criteriului stenozei (IÎ 95%: 17, 39), proporția pacienților cu o rată de remisiune a simptomelor ≥ 50% a fost de 27%.

Structura moleculară a fedratinib (sursa imaginii: Wikipedia)

Ingredientul farmaceutic activ al Inrebic este fedratinib, care este un inhibitor de kinază orală care este activ împotriva kinazei 2 (JAK2) și a tirozinkinazei 3 (FLT3) cu tipul de boală sălbatică și activată împotriva mutației. fedratinib este un inhibitor selectiv al JAK2. Comparativ cu membrii familiei JAK1, JAK3 și TYK2, acesta are un efect inhibitor mai mare asupra JAK2. Activarea anormală a JAK2 este asociată cu tumori mieloproliferative (MPN), inclusiv mielofibroza și policitemia vera.

În modelele celulare care exprimă mutații pentru activarea JAK2 sau FLT3, fedratinib poate reduce fosforilarea traductoarelor de semnal și a activatorilor de transcriere (STAT3/5), poate inhiba proliferarea celulară și poate induce moartea celulelor apoptotice. Într-un model de boală mieloproliferativă determinat de JAK2V617F, fedratinib a blocat fosforilarea STAT3/5, a îmbunătățit supraviețuirea și a îmbunătățit simptomele legate de boală, inclusiv leucopenie, hematocrit, splenomegalie și fibroză.