Terlipresina a fost respinsă de FDA din SUA și a fost listată în multe țări!

Mallinckrodt este o companie farmaceutică globală de specialitate, cu sediul în Regatul Unit. Recent, compania a anunțat că Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a emis o nouă cerere completă de medicament (NDA) pentru terlipresină (terlipresină) pentru tratamentul pacienților adulți cu sindrom hepatorenal de tip 1 (HRS-1) Scrisoare de răspuns (CRL) ). În CRL, FDA a declarat că, pe baza datelor disponibile, agenția nu poate aproba actuala NDA a terlipresinei și are nevoie de mai multe informații pentru a susține predicția pozitivă a riscului-beneficiu a terlipresinei în tratamentul pacienților cu HRS-1.

Merită menționat faptul că, în iulie a acestui an, Comitetul consultativ al FDA pentru medicamente cardiovasculare și renale (CRDAC) a votat cu 8 voturi pentru și 7 voturi împotrivă, recomandând aprobarea terlipresinei. Cu toate acestea, recomandările comitetului&# 39 nu sunt obligatorii pentru FDA.

În Statele Unite, HRS-1 afectează 30.000 până la 40.000 de pacienți în fiecare an și în prezent nu există o terapie medicamentoasă aprobată pentru HRS-1. Dacă este aprobată, terlipresina va deveni primul medicament din Statele Unite care tratează pacienții adulți cu HRS-1. Anterior, FDA a acordat terlipressina Fast Track Status (FTD) și Orphan Drug Status (ODD).

Structura chimică a terlipresinei (sursa imaginii: medchemexpress.cn)

Sindromul hepatorenal (HRS) este o complicație gravă care apare la pacienții cu afecțiuni hepatice severe precum ciroză cu ascită, insuficiență hepatică acută și hepatită alcoolică, cu insuficiență a funcției renale ca manifestare principală. Sindromul hepatorenal de tip 1 (HRS-1) este un sindrom acut, care pune viața în pericol, care determină insuficiență renală acută rapid progresivă la pacienții cu ciroză hepatică. Fără tratament, timpul mediu de supraviețuire al bolii este de aproximativ 2 săptămâni, rata mortalității depășind 80% în decurs de 3 luni. Un studiu publicat recent a arătat că datele privind externarea din Statele Unite au arătat că rata mortalității în spital a fost de 34,2% (n=1133), iar alți 14,4% (n=475) dintre pacienți au fost trimiși la case de îngrijire.

Terlipresina este un analog puternic al vasopresinei care acționează selectiv asupra receptorilor V1 asupra celulelor musculare netede ale arteriolelor. În Statele Unite și Canada, medicamentul este studiat pentru tratamentul HRS-1. În afara Statelor Unite și Canada, terlipresina a fost aprobată pentru utilizare în multe țări. Timp de decenii, medicamentul a fost standardul de îngrijire pentru pacienții cu HRS-1. În țările în care terlipresina este deja pe piață, terlipresina combinată cu albumina este în prezent regimul standard de îngrijire recomandat pentru HRS-1.

Steven Romano, MD, vicepreședinte executiv și șef științific al Mallinckrodt a spus:" Deși suntem dezamăgiți de scrisoarea de răspuns completă a FDA FDA SUA&# 39 la terlipresină, suntem încă încrezători în forța fazei noastre 3 CONFIRMĂ datele studiului, care sunt rare Cel mai mare studiu clinic al bolii. HRS-1 este o boală complexă care afectează un grup de pacienți cu boală critică. În prezent, nu există tratament aprobat în Statele Unite. Suntem surprinși și nu suntem de acord cu decizia FDA&# 39 din SUA. Și continuați să vă angajați să căutați toate opțiunile disponibile, continuați să colaborați cu FDA pentru a solicita aprobarea terlipresinei pentru a ajuta la rezolvarea acestui sindrom intratabil și care pune viața în pericol."

Terlipressin&# 39, New Drug Application (NDA) se bazează parțial pe rezultatele studiului de fază III CONFIRM (NCT02770716). Acesta este cel mai mare studiu prospectiv efectuat vreodată pe pacienți cu HR-1 (n=300) și este, de asemenea, rezultatul a 17 ani de dezvoltare continuă a terlipresinei pentru comercializare în Statele Unite și Canada. Rezultatele preliminare ale studiului au fost anunțate la reuniunea anuală a Asociației Americane pentru Studiul Bolilor hepatice (AASLD) din 2019. În comparație cu grupul de tratament cu albumină placebo +, grupul de tratament cu terlipresină a avut o inversare semnificativă a deteriorării funcției renale, ameliorare de lungă durată și terapie de substituție renală timpurie (RRT). ) Cerere redusă.

Procesul CONFIRM a aplicat criterii stricte pentru a defini HRS-1. Rezultatele au arătat că, comparativ cu grupul de tratament cu albumină placebo +, o proporție semnificativ statistic mai mare de pacienți din grupul de tratament cu albumină terlipresină + a atins inversarea HRS confirmată (VHRSR) Punctul final principal (29,1% vs. 15,8%, p=0,012). VHRSR este definit ca: 2 valori consecutive ale creatininei serice [SCr] ≤ 1,5 mg / dL, cu cel puțin 2 ore înainte de a 14-a zi sau înainte de externare, după al doilea SCr ≤ 1,5 mg / dL, subiectul nu supraviețuiește cel puțin 10 zile în cazul terapiei de substituție renală [RRT].

În plus, terlipresina a prezentat, de asemenea, avantaje în cele patru criterii secundare predefinite ale studiului, inclusiv: (1) inversarea HRS, definită ca SCr ≤ 1,5 mg / dl înainte de a 14-a zi sau înainte de externare (raport pacient: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" inversarea="" hrs="" persistentă="" menținută="" este="" definită="" ca="" menținerea="" inversării="" hrs="" în="" termen="" de="" 30="" de="" zile="" fără="" rrt="" dializă="" (raport="" pacient:="" 31,7%="" vs="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" inversarea="" hrs="" în="" subgrupul="" sindromului="" de="" răspuns="" inflamator="" sistemic="" (sirs)="" (proporția="" pacienților:="" 33,3%="" vs="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" înainte="" de="" a="" 30-a="" zi,="" confirmați="" inversarea="" hrs="" fără="" recurența="" hrs="" (proporția="" pacienților:="" 24,1%="" față="" de="" 15,8%,="" p="">

În ceea ce privește siguranța, evenimentele adverse (AE) ale celor două grupuri au fost similare. 65% (n=130) din grupul de tratament cu terlipresină au avut evenimente adverse grave și 60,6% (n=60) din grupul placebo. Cele mai frecvente evenimente adverse grave au inclus insuficiența respiratorie (10% vs 3%) și durerea abdominală (5% vs 1%).