Imunomodulatorul IMU-838 de nouă generație: inhibă rapid leziunile RMN, cu efect curativ remarcabil și siguranță ridicată!

Immunic Therapeutics este o companie biofarmaceutică în fază clinică axată pe dezvoltarea celor mai bune terapii orale pentru tratamentul inflamației cronice și a bolilor autoimune. Recent, compania a anunțat la cea de-a 8-a conferință comună ACTRIMS-ECTRIMS MSVirtual2020 setul complet de date clinice neblindite ale activului său principal IMU-838 pentru tratamentul sclerozei multiple recidivante-remitente (RRMS) faza II EMPhASIS.

Rezultatele pozitive de top, anunțate în luna august a acestui an, au arătat că studiul a atins toate obiectivele primare și secundare cheie, confirmând faptul că IMU-838 are o eficacitate semnificativă în tratamentul SMRR și are o bună siguranță și tolerabilitate. Datele publicate la această întâlnire s-au extins și au confirmat în continuare rezultatele pozitive de top, anunțate anterior. Analiza subgrupului non-orb a arătat că efectul suprimării leziunilor RMN la diferite populații a fost consistent; timpul de supresie a leziunilor RMN a arătat că reducerea leziunilor a avut loc în prima scanare după linia de bază, în a 6-a săptămână, ceea ce a verificat că IMU-838 poate atinge rapid un nivel stabil de medicamente terapeutice. În plus, a fost observată o reducere semnificativă a nivelului lanțului ușor al neurofilamentului seric (sNfL, un biomarker al leziunii axonale) în cele două grupuri de tratament ale IMU-838, dar nu și în grupul placebo. Aceste rezultate susțin că IMU-838 are potențialul de a oferi un nou plan convenabil, de fiecare dată, de primă linie orală pentru pacienții cu SMRM.

Dr. Robert J. Fox, neurolog la Centrul Mellon pentru scleroză multiplă, reporterul descoperirilor și vicepreședinte de cercetare al Cleveland Clinic Neurological Institute, a declarat:" Rezultatele studiului de fază II al IMU-838 la RRMS pacienții sunt impresionanți. Încurajator, deoarece datele arată că procesul a atins obiectivele primare și critice secundare, care au o semnificație statistică ridicată. Important, IMU-838 pare a fi sigur și bine tolerat și are o capacitate puternică de a inhiba leziunile RMN active. În comparație cu alte medicamente de primă linie și medicamente orale în domeniul RRMS, este mai avantajos."

IMU-838 este un imunomodulator selectiv oral de nouă generație care inhibă metabolismul intracelular al celulelor imune activate prin blocarea dihidroorotatului dehidrogenază (DHODH). IMU-838 acționează asupra celulelor T activate și asupra celulelor B, lăsând în același timp alte celule imune neafectate și menținând sistemul imunitar funcțional, cum ar fi combaterea infecțiilor. În studiile anterioare, IMU-838 nu a crescut rata infecției comparativ cu placebo. În plus, se știe că inhibitorii DHODH, cum ar fi IMU-838, au un efect antiviral pe bază de gazdă, care nu are nimic de-a face cu proteinele virale specifice și structurile lor. Prin urmare, inhibarea DHODH poate fi aplicată pe scară largă la o varietate de viruși. În 2017, două studii clinice de fază I cu IMU-828 au avut succes.

În plus față de dezvoltarea IMU-838 pentru tratamentul pacienților cu SMRR, Immuno desfășoară, de asemenea, o serie de studii clinice de fază II pentru a evalua IMU-838 pentru tratamentul pneumoniei cu coronavirus noi (COVID-19) și a colangitei sclerozante primare (PSC), Colita ulcerativă (UC), se așteaptă ca datele să fie publicate în următoarele câteva luni.

Formula structurală IMU-838 și inhibarea DHODH

EMPhASIS este un studiu de grup internațional, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, în paralel, care își propune să evalueze eficacitatea și siguranța IMU-838 în tratamentul pacienților cu RRMS. Dintre cei 210 pacienți înscriși în 36 de centre din patru țări europene, 209 pacienți au primit cel puțin o doză de IMU-838 sau placebo (n=69 în grupul placebo; n=71 în grupul IMU-838 de 30 mg; n=71 în 45 mg IMU- În grupul 838, n=69, administrare orală o dată pe zi), 197 de pacienți au finalizat tratamentul orb timp de 24 de săptămâni. Pe baza dovezilor clinice de recurență și a altor standarde de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN), toți pacienții înscriși trebuie să prezinte activitate a bolii. Obiectivele primare și secundare cheie au fost: numărul cumulativ de leziuni de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) de activitate independentă (CUA) în grupul IMU-838 45 mg și grupul 30 mg în termen de 24 de săptămâni de la tratamentul orb. Examinările RMN au fost efectuate la momentul inițial și la 6, 12, 18 și 24 săptămâni, iar un cititor independent orbit RMN a efectuat o evaluare intensivă. Acest studiu include o perioadă opțională de tratament extinsă de până la 9,5 ani pentru a evalua siguranța pe termen lung și tolerabilitatea IMU-838.

După cum s-a menționat mai devreme, studiul a atins obiectivul primar: în termen de 24 de săptămâni de tratament, comparativ cu grupul placebo, pacienții din grupul cu doză de 45 mg combinat cu imagistica prin rezonanță magnetică activă independentă (CUA-MRI) au redus semnificativ numărul cumulativ de leziuni cu 62% (p=0,0002). De asemenea, studiul a atins obiectivul secundar cheie: în comparație cu grupul placebo, numărul cumulativ de leziuni CUA-RMN în grupul cu doză de 30 mg a fost redus semnificativ cu 70% (p< 0,0001).="" pentru="" toate="" celelalte="" obiective="" secundare,="" inclusiv="" obiective="" secundare="" bazate="" pe="" alți="" parametri="" rmn="" și="" obiective="" clinice="" (cum="" ar="" fi="" evenimente="" de="" recurență),="" comparativ="" cu="" grupul="" placebo,="" grupul="" de="" tratament="" cu="" două="" doze="" imu-838="" a="" prezentat="" semnale="" semnificative="" și="" beneficii="">

Analiza subgrupului a setului complet de date neorbite a arătat că efectul de suprimare a leziunilor RMN a diferitelor populații a fost consistent, inclusiv efectul tratamentului independent de tratamentul pre-studiu (nu s-a primit niciodată tratament [tratament inițial] sau nu s-a primit tratament [经 治]), pre-studiu Numărul de recurențe sau țara de intrare. În plus, cursul de timp al suprimării leziunilor RMN a arătat că la primul moment de evaluare al studiului (săptămâna 6), a existat o reducere a leziunilor, ceea ce a fost în concordanță cu realizarea rapidă a nivelurilor stabile de medicamente terapeutice în IMU-838 .

Alte obiective secundare, altele decât efectul RMN, cum ar fi modificările activității de recurență sau Scala de stare a dizabilității extinse (EDSS) (o măsură a stării neurologice a pacientului) au arătat că, în comparație cu placebo, grupul de tratament IMU-838 era la momentul respectiv prima recădere Are un avantaj în ceea ce privește rata de recurență anualizată, deși durata acestui studiu este prea scurtă pentru a oferi o evaluare formală. Acest lucru sugerează că în studiile viitoare cu timp de urmărire mai mare, activitatea RMN a grupului de tratament IMU-838 poate fi transformată în activitatea obiectivelor clinice legate de recurența, care este susținută și de meta-analiza terță a altor Studii RRMS.

Comparativ cu valoarea inițială, în săptămâna 24, neurofilamentele serice ale celor două grupuri de tratament cu IMU-838 au scăzut semnificativ (-17,0% în grupul de 30 mg și -20,5% în grupul de 45 mg), în timp ce pacienții din grupul placebo a avut concentrații serice în același timp Filamentul nervos a crescut ușor cu 6,5%. Reducerea lanțului ușor al neurofilamentului seric (sNfL, un biomarker al deteriorării axonului) s-a dovedit a fi legată de neurodegenerare și procesele neuroinflamatorii. În ultimii ani, a devenit cel mai important ser pentru MS Unul dintre biomarkeri.

În concordanță cu rezultatele publicate anterior de top, setul complet de date fără orbire a confirmat, de asemenea, că IMU-838 este în general bine tolerat și că siguranța acestuia este similară cu placebo. Cele mai frecvente evenimente adverse (TEAE) în timpul tratamentului au fost cefaleea și nazofaringita, care au apărut la mai mult de 5% dintre pacienții tratați cu IMU-838 și placebo. Evenimentele adverse (AE) au fost, în general, ușoare și s-a produs doar un eveniment advers de intensitate severă (grup placebo). În acest studiu, doar 3 pacienți au avut evenimente adverse grave, unul în grupul placebo (cancer de col uterin) și 2 în grupul de tratament IMU-838 (fracturi deschise, calculi ureterali / hidronefroză). Nu au existat semne de hepatotoxicitate în raportul AE, care a fost confirmat printr-o analiză detaliată, care a arătat că nu a existat niciun efect general asupra enzimelor hepatice și a bilirubinei. IMU-838 nu are niciun efect semnificativ asupra indicatorilor hematologici, nu are neutropenie, leucopenie sau limfopenie. În acest studiu, fiecare doză de IMU-838 nu a arătat un efect general asupra nivelurilor serice de acid uric sau o creștere a incidenței hematuriei. În timpul perioadei de tratament orbitoare de 24 de săptămâni, rata de retragere a grupului de tratament cu IMU-838 a fost de numai 4,3%, în timp ce grupul placebo a fost de 7,2%.

Directorul medical Immunic, Andreas Muehler, MD, a subliniat:&„Datele complete de cercetare ne sporesc foarte mult încrederea în potențialul IMU-838 ca o nouă opțiune de tratament oral pentru RRMS. În special, rezultatele cercetării arată că cele două doze de măsurători legate de eficacitate IMU-838 și biomarkeri sunt la fel de eficiente, iar aceste două doze nu au probleme de siguranță, ceea ce va fi un factor distinctiv important. Din analiza completă a dozei acestui studiu, credem că 30 mg / zi este cea mai potrivită doză și poate fi utilizată pentru tratamentul prelungit al pacienților aflați încă în studii."