Puternicul inhibitor KIT Ayvakit a aplicat pentru o nouă indicație în SUA, iar CStone Pharmaceuticals l-a dezvoltat în China!

Blueprint Medicines, partener al CStone, este o companie de medicină de precizie specializată în cancer definit genetic, boli rare și imunoterapie împotriva cancerului. Recent, compania a anunțat că a prezentat o nouă cerere suplimentară de droguri (sNDA) pentru droguri anticanceroase vizate Ayvakit (avapritinib) la US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul mastocitozei sistemice avansate (SM) la adulți pacient. Ayvakit este un inhibitor puternic și selectiv al mutației D816V KIT (principalul motor al SM) și este în prezent dezvoltat pentru tratamentul SM avansat și non-avansat.

Blueprint a solicitat o revizuire prioritară a SNDA, iar dacă este aprobat, ciclul său de revizuire este de așteptat să fie scurtat la 6 luni. FDA are o perioadă de revizuire de 60 de zile de depunere pentru a determina dacă SNDA este completă și acceptabilă pentru depunerea. Anterior, FDA a acordat Ayvakit o denumire de droguri descoperire (BTD) pentru tratamentul SM avansate, inclusiv: AGRESIV SM (ASM), SM cu tumori hematologice conexe (SM-AHN) și leucemie cu celule mastocite (MCL).

Președintele Planului R&D, Fouad Namouni, MD, a declarat: "Cererea de astăzi este un pas important către obiectivul nostru. Scopul nostru este de a aduce Ayvakit la pacienții cu SM avansate, care este o boală rară debilitante și viața în pericol. . Aplicația noastră se bazează pe un set de date clinice fără precedent în domeniul bolii SM, care arată că pacienții tratați cu Ayvakit au obținut o rată globală ridicată de răspuns (ORR) și o rată de răspuns completă (CR), și supraviețuire prelungită Medicamentul este bine tolerat. Așteptăm cu nerăbdare să lucreze îndeaproape cu FDA SUA în timpul perioadei de revizuire pentru a lansa primul tratament precis pentru cauza care stau la baza SM."

SM este o boală rară și debilitante. Aproape toți pacienții sunt cauzate de mutația KIT D816V. Proliferarea necontrolată și activarea mastocitelor pot duce la complicații care pun viața în pericol. Printre subtipurile SM avansate, supraviețuirea globală mediană (OS) a SM agresiv (ASM) este de aproximativ 3,5 ani, iar SH mediană a SM cu tumori hematologice asociate (SM-AHN) este de aproximativ 2 ani. Mastocite Sistemul de operare median pentru leucemie (MCL) este mai mic de 6 luni. Ayvakit este o terapie de precizie pentru SM, și este singurul inhibitor foarte puternic KIT D816V care a fost dovedit clinic în SM.

În prezent, nu există un tratament aprobat care să inhibe selectiv mutația KIT D816V. Midostaurin inhibitor multi-kinază este aprobat pentru tratamentul SM avansate. Conform standardului IWG, ORR este de 28%. ORR este definit ca remisie completă, remisie parțială sau îmbunătățire clinică.

În luna septembrie a acestui an, Blueprint a anunțat rezultatele pozitive de top ale studiilor clinice de fază I EXPLORER și faza II PATHFINDER care evaluează Ayvakit la pacienții cu SM avansat. În concordanță cu rezultatele raportate anterior ale studiului EXPLORER, subliniază efectele transformatoare demonstrate de Ayvakit: sarcina celulelor mastocite a pacienților este redusă semnificativ, arătând o rată de răspuns globală ridicată (ORR: 75%) și rata completă de răspuns (CR), supraviețuirea globală Perioada (SG) este semnificativ mai lungă decât rezultatele istorice. În acest studiu, Ayvakit a fost în general bine tolerat, iar siguranța de 200 mg o dată pe zi (QD) a arătat îmbunătățire.

Explorer și PIONEER date de testare:

În aceste două studii, 85 de pacienți au fost evaluați pentru eficacitate în conformitate cu standardul IWG-MRT-ECNM modificat (standardul IWG), inclusiv 44 de pacienți tratați cu o doză inițială de 200 mg o dată pe zi (QD). Termenul limită pentru raportarea rezultatelor de top: studiul EXPLORER este 27 mai 2020, procesul PHTHFINDER este 23 iunie 2020, iar evaluarea atenuării revizuită de centru va fi finalizată în septembrie 2020. Criteriul final de înregistrare se bazează pe revizuirea centrală a ratei globale de răspuns (OR) și a duratei de răspuns (DOR). ORR este definit ca remisie completă, remisie parțială sau ameliorarea clinică a recuperării complete sau parțiale a numărului de sânge periferic (CR/CRh). Toate răspunsurile clinice raportate au fost confirmate.

În studiul EXPLORER, 53 de pacienți au putut fi evaluați pentru remisie, timpul median de urmărire a fost de 27,3 luni, ORR a fost de 76% (IÎ 95% : 62%, 86%), iar 36% dintre pacienți au obținut CR/CRh. Mediana DOR a fost de 38,3 luni (95%IC: 21,7 luni, NE). Sistemul de operare median nu poate fi estimat (95%IC: 46,9 luni, NE).

O analiză intermediară prespecificată a studiului PHTHFINDER a arătat că 32 de pacienți pot fi evaluați pentru remisie, cu un timp median de urmărire de 10,4 luni, un ORR de 75% (IÎ 95% : 57%, 89%) și 19% dintre pacienți au obținut CR /CRh. În plus, datele au arătat că scutirea a continuat să se aprofundeze în timp, într-o rată compatibilă cu studiul EXPLORER. Mediana DOR nu este estimabilă (IÎ 95% : NE, NE), iar SG nu a fost evaluată din cauza timpului de înscriere a pacienților în studiul PHTHFINDER. Rezultatele de vârf ale studiului PHTHFINDER se bazează pe o analiză pre-planificată pentru a evalua superioritatea Ayvakit și ARR raportate anterior (28%) midostaurinului inhibitor ului multikinazei pe baza criteriilor IWG. Analiza intermediară a atins criteriul final principal (p=0,000000016).

În analiza eficacității cumulate din grupul cu doză de 200 mg QD, 44 de pacienți au putut fi evaluați pentru eficacitate. Timpul median de urmărire a fost de 10,4 luni. În acest grup, OR a fost de 68%, iar 18% dintre pacienți au obținut CR/CRh.

Datele privind siguranța au fost în concordanță cu rezultatele raportate anterior și nu au fost observate semnale noi. Ayvakit este în general bine tolerat, și cele mai multe evenimente adverse (AE) sunt raportate ca gradul 1 sau 2. În studiile EXPLORER și PHTHFINDER, Ayvakit a arătat că, în comparație cu toate dozele, tolerabilitatea a fost îmbunătățită la doza inițială de 200 mg QD. În aceste două studii, 8,1% dintre pacienți au întrerupt Tratamentul cu Ayvakit din cauza reacțiilor adverse asociate tratamentului (TRAE).

Rezultatele studiului EXPLORER raportate anterior au arătat că trombocitopenia severă preexistentă (conform estimărilor Blueprint Medicines, apare la aproximativ 10%-15% dintre pacienții cu SM avansat) și doza inițială de 300 mg QD sau mai mare este hemoragia intracraniană (ICB) Factorii de risc. Pe baza acestor date, Blueprint Medicines a implementat recomandări de gestionare a tratamentului în studiile EXPLORER și PATHFINDER, inclusiv criterii de excludere pentru trombocitopenia severă preexistentă, monitorizarea de rutină a trombocitelor și instrucțiunile de întrerupere a dozei de urgență pentru trombocitopenia severă. Din cei 76 de pacienți din studiul EXPLORER și PATHFINDER fără trombocitopenie severă preexistentă, 2 pacienți (2,6%) a avut un eveniment ICB. Cele două evenimente adverse au fost atât de gradul 1, cât și asimptomatice. Aceste date privind siguranța verifică impactul clinic al recomandărilor de management al tratamentului.

Ingredientul farmaceutic activ al Ayvakit este avapritinib, care poate inhiba selectiv și puternic kinazele mutante KIT și PDGFRA. Medicamentul este un inhibitor de tip I conceput pentru a viza conformația kinază activă; toate kinazele oncogene semnal prin această conformație. S-a demonstrat că Avapritinib are un efect inhibitor larg asupra mutațiilor KIT și PDGFRA legate de GIST, inclusiv activitate puternică împotriva activării mutațiilor buclei asociate cu rezistența la terapiile aprobate în prezent.

Comparativ cu inhibitorii multi-kinază aprobați, avapritinib este semnificativ mai selectiv pentru KIT și PDGFRA decât alte kinaze. În plus, avapritinib este conceput în mod unic pentru a lega selectiv și inhiba kit-ul de mutație D816, care este un factor de boală comun la aproximativ 95% dintre pacienții cu mastocitoză sistemică (SM). Studiile preclinice au arătat că avapritinib poate inhiba puternic KIT D816V cu potență sub-nanomolară și are o activitate minimă în afara țintei.

Ayvakit a fost aprobat de FDA sua în ianuarie 2020 pentru tratamentul adulților gist neresectable sau metastatice cu mutații în exon 18 a receptorului factorului de creștere derivat din trombocite alfa (PDGFRA) gena (inclusiv mutația PDGFRA D842V). Este demn de menționat faptul că Ayvakit este prima terapie de precizie aprobat pentru GIST și primul medicament cu activitate ridicată împotriva Miez cu o mutație în exon 18 a genei PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals a ajuns la un acord exclusiv de cooperare și licențiere cu Blueprint Medicines și a obținut drepturile de dezvoltare și comercializare a trei candidați la medicamente, inclusiv Ayvakit în China Mare. În luna martie a acestui an, CStone Pharmaceuticals a anunțat depunerea unei noi cereri de listare a medicamentelor pentru avapritinib în Taiwan, China. În luna aprilie a acestui an, CStone Pharmaceuticals a anunțat că Administrația Națională a Produselor Medicale (NMPA) va accepta o nouă cerere de listare a medicamentelor pentru avapritinib, care acoperă 2 indicații, și anume: (1) Pentru tratamentul receptorului factorului de creștere derivat din trombocite alfa (PDGFRA) Pacienți adulți cu miez nerezecabil sau metastatic cu mutații în mutația exon 18 (inclusiv mutația PDGFRA D842V); (2) Pacienți adulți cu miez de a patra linie, nerezecabil sau metastatic. Aceasta este prima cerere de listare de droguri CStone nou acceptat de NMPA, marcând un pas important în transformarea companiei comerciale.