FDA din SUA aprobă inhibitorul RET Gavreto pentru tratamentul cancerului pulmonar RET cu fuziune pozitivă

Partenerul CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines a anunțat recent că Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat un medicament oncologic de precizie, inhibitor RET kinază Gavreto (pralsetinib), pentru tratamentul fuziunii pozitive RET confirmat de metoda de testare aprobată de FDA la adulți pacienți cu cancer pulmonar metastatic fără celule mici (NSCLC).

În aceeași zi, FDA a acceptat, de asemenea, Noua cerere de medicament (NDA) a lui Gavreto&# 39 pentru tratamentul carcinomului tiroidian medular mutant RET (MTC) și a cancerului tiroidian RET cu fuziune pozitivă, care va fi revizuit prin realitate. proiectul pilot de revizuire oncologică a timpului (RTOR). FDA a acordat această revizuire prioritară NDA, iar data țintă a Legii privind taxa pentru utilizatorii de medicamente pe bază de prescripție (PDUFA) este 28 februarie 2021.

Merită menționat faptul că Gavreto este singura terapie țintită RET care se administrează pe cale orală o dată pe zi și a demonstrat eficacitate de lungă durată și o rată ridicată de remisie completă la pacienții cu NSCLC pozitiv la fuziune RET. Aprobarea se bazează pe datele de răspuns tumoral din studiul SĂGEATĂ de fază I / II. Rezultatele arată că, indiferent de partenerul de fuziune RET sau de implicarea sistemului nervos central, Gavreto este eficient la pacienții cu NSCLC pozitiv la fuziune RET și unii pacienți au obținut remisie completă.

Conform acordului de cooperare cu Roche, Blueprint și Roche&# 39, Genentech va comercializa împreună Gavreto pe piața SUA. În iulie a acestui an, cele două părți au semnat un acord de licență și cooperare de 1,7 miliarde de dolari. Roche a obținut drepturile exclusive ale Gavreto în afara Statelor Unite (cu excepția Chinei Mari) și drepturile comune de comercializare pe piața Statelor Unite. CStone Pharmaceuticals deține licența exclusivă a Gavreto în China Mare.

Gavreto este o terapie orală RET orientată o dată pe zi, concepută și dezvoltată de Blueprint Medicines. Poate inhiba selectiv și puternic modificările RET (fuziuni și mutații, inclusiv mutații de rezistență la medicamente prezise) care provoacă o varietate de tipuri de cancer, inclusiv aproximativ 1 -2% dintre pacienții cu NSCLC. În prezent, RET este unul dintre cei șapte biomarkeri NSCLC care pot fi vizați de medicamente oncologice de precizie aprobate de FDA.

Gavreto este un comprimat de 100 mg, iar doza inițială recomandată este de 400 mg o dată pe zi. Testarea biomarkerului RET este singura modalitate de a identifica dacă pacienții cu NSCLC metastatică sunt eligibili pentru tratamentul cu Gavreto. Fuziunile RET pot fi identificate prin metodele disponibile de detectare a biomarkerilor, inclusiv secvențierea generației următoare a țesutului tumoral sau a biopsiilor lichide. În testul SĂGEATĂ, se utilizează secvențierea de nouă generație, FISH sau alte metode pentru a detecta fuziunea RET.

Pe baza datelor privind remisia tumorilor din studiul SĂGEATĂ de fază I / II, Gavreto a primit aprobarea accelerată de la FDA. Aprobarea continuă a indicațiilor medicamentului&# 39 va depinde de verificarea și descrierea beneficiilor clinice în studiile clinice de confirmare. În acest studiu, pacienții cu NSCLC RET pozitiv la fuziune au primit Gavreto 400 mg o dată pe zi. Datele au arătat: (1) Dintre cei 87 de pacienți care au primit chimioterapie cu conținut de platină, rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost de 57% (IC 95%: 46-68%), rata de răspuns completă (CR) a fost de 5,7%, și Durata de răspuns pe biți (DOR) nu a fost încă atinsă (IÎ 95%: 15,2 luni, neestimabilă). (2) Dintre cei 27 de pacienți nou tratați care nu au primit chimioterapie care conține platină, ORR a fost de 70% (IC 95%: 50-86%), CR a fost de 11% și DOR mediană a fost de 9,0 luni (IC 95%: 6,3 luni, nu poate fi estimat). Eticheta medicamentului Gavreto conține avertismente și precauții cu privire la boala pulmonară interstițială / pneumonie, hipertensiune arterială, toxicitate hepatică, evenimente de sângerare, riscul afectării vindecării rănilor și riscul de toxicitate embrion-fetală.

Structura moleculară a pralsetinibului (sursa imaginii: aobious.com)

Fuziunile și mutațiile activate de RET sunt factori cheie pentru multe tipuri de cancer, inclusiv NSCLC și MTC. Fuziunea RET implică aproximativ 1-2% dintre pacienții NSCLC, aproximativ 10-20% dintre pacienții cu carcinom tiroidian papilar (PTC), iar mutațiile RET implică aproximativ 90% dintre pacienții cu MTC avansat. În plus, modificări RET cu frecvență scăzută au fost observate și în cancerul colorectal, cancerul de sân, cancerul pancreatic și alte tipuri de cancer, iar fuziunea RET a fost observată și la pacienții cu NSCLC mutant EGFR rezistent la medicamente.

pralsetinib este proiectat de echipa de cercetare a Blueprint Medicines pe baza bibliotecii sale compuse proprietare. În studiile preclinice, pralsetinibul a arătat întotdeauna titrări sub-nanomolare împotriva celor mai frecvente fuziuni ale genelor RET, mutații de activare și mutații de rezistență. În plus, selectivitatea pralsetinibului pentru RET este semnificativ îmbunătățită în comparație cu inhibitorii multi-kinazici aprobați. Dintre acestea, eficacitatea pralsetinibului este de peste 90 de ori mai mare decât cea a VEGFR2. Prin inhibarea mutațiilor primare și secundare, se așteaptă ca pralsetinibul să depășească și să prevină apariția rezistenței clinice la medicamente. Se așteaptă ca această metodă de tratament să obțină o remisie clinică de lungă durată la pacienții cu diferite variante RET și are o siguranță bună.

Merită menționat faptul că Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) este primul inhibitor RET aprobat. Medicamentul a fost dezvoltat de Loxo Oncology, o companie de oncologie sub Eli Lilly și a fost aprobat de FDA din SUA în luna mai a acestui an. Se utilizează pentru tratarea pacienților cu trei tipuri de tumori cu alterări genetice (mutații sau fuziuni) în gena RET: cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC), carcinom tiroidian medular (MTC), alte tipuri de cancer tiroidian.

În ceea ce privește medicația, Retevmo se administrează oral de două ori pe zi, cu sau fără alimente. Retevmo este primul medicament terapeutic aprobat special pentru pacienții cu cancer care suferă modificări genetice RET. Medicamentul este potrivit pentru tratamentul: (1) pacienților adulți cu NSCLC avansat sau metastatic; (2) Pacienții cu MTC avansat sau metastatic care au o vârstă mai mare de 12 ani și au nevoie de tratament sistemic; (3) Au o vârstă mai mare de 12 ani și necesită tratament sistemic și sunt radioactivi Pacienții cu cancer tiroidian avansat cu fuziune RET avansat care au încetat să mai răspundă la terapia cu iod sau nu sunt potriviți pentru terapia cu iod radioactiv. Merită menționat în special faptul că până la 50% dintre pacienții NSCLC cu fuziune RET pozitivă pot prezenta metastaze cerebrale tumorale. Dintre pacienții cu metastaze cerebrale inițiale, Retevmo a prezentat un efect puternic, cu remisie intracraniană (SNC-ORR) de până la 91% (n=10/11).