Lumykras (sotorasib) este pe cale să fie aprobat în UE: tratamentul cancerului pulmonar mutant KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) a anunțat recent că Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) a emis o evaluare pozitivă care sugerează aprobarea condiționată a medicamentului împotriva cancerului vizat Lumykras (sotorasib): pentru tratamentul pacienților adulți acceptați anterior cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) avansat care au cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) avansat cu mutație KRAS G12C după cel puțin un tratament sistemic. Acum, opiniile CHMP vor fi transmise Comisiei Europene (CE) pentru revizuire, care de obicei ia o decizie finală de revizuire în termen de 2 luni. Dacă va fi aprobat, Lumykras va deveni prima terapie țintită pentru mutația KRAS G12C din UE, care este unul dintre cei mai comuni biomarkeri în NSCLC. Se estimează că aproximativ 13-15% dintre pacienții europeni cu NSCLC poartă mutația KRAS G12C.

Sotorasib este primul inhibitor KRAS G12C care a intrat în dezvoltare clinică. A fost aprobat de FDA din SUA în mai 2021 (nume comercial Lumakras) pentru tratamentul care a primit anterior cel puțin o terapie sistemică și confirmat prin metode de testare aprobate de FDA. Pacienți adulți cu mutație KRAS G12C, NSCLC local avansat sau metastatic. În studiile clinice, tratamentul cu sotorasib a demonstrat o activitate anticancerigenă rapidă, profundă și de lungă durată, cu caracteristici pozitive beneficiu-risc.

În China, sotorasib a fost inclus ca"medicament de terapie inovatoare" de Centrul de Evaluare a Medicamentului (CDE) al Administrației Naționale a Produselor Medicale (NMPA) în luna februarie a acestui an. Această denumire este pentru utilizarea sa în tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastatic, cu mutație KRAS G12C, care au primit cel puțin un tratament sistemic în trecut.

Merită menționat faptul că Lumakras este prima terapie țintită KRAS aprobată după aproape 40 de ani de cercetare. Este prima și singura țintă aprobată pentru tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastatic cu mutații KRAS G12C. La terapie. NSCLC este cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 84% din cele 2,2 milioane de cazuri de cancer pulmonar nou diagnosticate la nivel mondial în fiecare an. Mutația KRAS este cea mai comună mutație a driverului în NSCLC și acum a devenit un"drugable" ţintă. Mutațiile KRAS reprezintă aproximativ 25% dintre mutațiile NSCLC; printre acestea, KRAS G12C este cel mai frecvent tip de mutație KRAS în NSCLC. Aproximativ 13% dintre pacienții cu NSCLC non-squamos poartă mutația KRAS G12C.

Evaluarea pozitivă a CHMP se bazează pe rezultatele pozitive ale studiului de fază 2 CodeBreaK 100 la cohorta de pacienți cu NSCLC avansat. Acest studiu este cel mai mare studiu clinic efectuat vreodată la o populație de pacienți care poartă mutația KRAS G12C. Datele dintr-o cohortă de 124 de pacienți cu NSCLC pozitiv la mutația KRAS G12C care au suferit imunoterapie și/sau progresie chimioterapie arată că Lumakras are o eficacitate și tolerabilitate bune.

În această cohortă, pacienții tratați cu 960 mg Lumakras oral o dată pe zi au avut o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 37,1% (IC 95%: 28,6-46,2), o durată mediană a răspunsului (DoR) de 11,1 luni și o boală. rata de control (DCR) a fost de 80,6%, iar supraviețuirea globală mediană (mOS) a fost de 12,5 luni. Cele mai frecvente reacții adverse legate de tratament au fost diareea (32%), greața (19%) și nivelurile crescute ale transaminazelor (ALT și AST) (15% fiecare). Cele mai frecvente reacții adverse grave (≥ grad 3) legate de tratament au inclus niveluri crescute de alanin aminotransferaze (ALT; 6%), niveluri crescute de aspartat aminotransferaze (AST; 6%) și diaree (4%). Doar 7% dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse legate de tratament.

Structura chimică a Sotorasib (AMG510) (sursa imagine: selleck.cn)

KRAS este una dintre primele oncogene descoperite. Mutațiile sale sunt prezente în aproximativ un sfert din tumorile umane. Este una dintre cele mai clare ținte în domeniul dezvoltării medicamentelor oncologice. Din păcate, în ciuda perspectivelor promițătoare, KRAS a fost aproape incapabil să cucerească de mult timp. Acest lucru se datorează faptului că proteina este o structură lipsită de caracteristici, aproape sferică, fără situsuri de legare evidente și este dificil de sintetizat un situs de legare țintit. Și inhibă compusul activ. Acest lucru face, de asemenea, KRAS un sinonim pentru"incapabil să drogheze" țintă în domeniul cercetării și dezvoltării medicamentelor oncologice.

Sotorasib (AMG 510) este unul dintre primii inhibitori cu molecule mici care a vizat cu succes KRAS și a intrat în dezvoltarea clinică umană. Poate viza proteina KRAS care poartă mutația G12C. Sotorasib inhibă în mod specific și ireversibil activitatea sa pro-proliferare prin blocarea proteinei KRAS mutante G12C într-o stare de legare a GDP neactivată.

Prin dezvoltarea sotorasibului, Amgen a asumat una dintre cele mai severe provocări în cercetarea cancerului din ultimii 40 de ani. Sotorasib este primul inhibitor KRASG12C care a intrat în clinică. În prezent, Amgen avansează cel mai mare și mai extins proiect global de dezvoltare a inhibitorului KRASG12C la o viteză inegalabilă, explorând mai mult de 10 combinații de medicamente și locuri de studii clinice de pe cinci continente. Până în prezent, Lumakras/Lumykras a tratat peste 3000 de pacienți din întreaga lume prin proiecte de dezvoltare clinică și utilizare comercială.