AstraZeneca Koselugo (selumetinib) este pe cale să fie aprobat în Uniunea Europeană și listat în Statele Unite!

AstraZeneca a anunțat recent că Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) al Agenției Europene a Medicamentului (EMA) a emis o revizuire pozitivă sugerând că medicamentul anticancer vizat Koselugo (selumetinib) ar trebui aprobat condiționat. Un nou tip de inhibitor al kinazei orale pentru tratamentul neurofibromului plexiform simptomatic, nerezecabil (PN) la copii și adolescenți cu neurofibromatoză tip 1 (NF1). Acum, opiniile CHMP vor fi transmise Comisiei Europene (CE) spre revizuire, care se așteaptă să ia o decizie finală de revizuire în următoarele două luni. Dacă va fi aprobat, Koselugo va deveni primul medicament care tratează NF1 în Europa.

NF1 este o boală genetică debilitantă a sistemului nervos, cu o incidență globală de un caz la fiecare 3.000 de persoane. La 30-50% dintre pacienții cu NF1, tumoarea apare pe teaca nervoasă (neurofibrom plexiform [PN1]), care poate provoca probleme clinice precum: desfigurare, disfuncție a căilor respiratorii, tulburări de vedere, disfuncție a vezicii urinare / intestinale.

În aprilie 2020, Koselugo a fost aprobat de FDA din SUA pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme simptomatice, inoperabile (PN) legate de NF1 la pacienții copii cu NF1 cu vârsta ≥ 2 ani. Merită menționat faptul că Koselugo este primul medicament aprobat de FDA SUA pentru tratamentul NF1. Anterior, lui Koselugo i s-a acordat denumirea de medicament orfan (ODD) și denumirea de medicament avansat (BTD) pentru tratamentul NF1. Koselugo este un inhibitor al kinazei, ceea ce înseamnă că poate acționa prin intermediul enzimelor cheie pentru a preveni creșterea celulelor tumorale.

Opiniile de revizuire pozitive ale CHMP se bazează pe rezultatele studiului de fază II SPRINT Stratum 1. Acesta este un studiu sponsorizat de National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). Rezultatele relevante au fost publicate în revista medicală internațională de top" New England Journal of Medicine" (NEJM), vezi: Selumetinib la copiii cu plexiform inoperabil.

Datele arată că monoterapia Koselugo (pe cale orală, de două ori pe zi) are beneficii clinice semnificative pentru pacienți: poate reduce în mod continuu dimensiunea tumorii, ameliorează durerea, poate îmbunătăți funcția zilnică și calitatea generală a vieții legate de sănătate. În acest studiu, rata de răspuns obiectiv (ORR) a tratamentului cu Koselugo a fost de 66%, iar 33 din 50 de pacienți au confirmat răspunsuri parțiale. ORR este definită ca o reducere a volumului tumorii cu cel puțin 20%.

NF1 este o boală rară care este debilitantă, progresivă și adesea desfigurantă. Această boală începe de obicei devreme în viață și este cauzată de mutații sau defecte ale unor gene specifice. NF1 este de obicei diagnosticat în copilăria timpurie. NF1 este prezent la aproximativ unul din 3.000 de copii, care se caracterizează prin modificări ale culorii pielii (pigmentare), leziuni ale nervilor și oaselor și de riscul de a dezvolta tumori benigne și maligne pe tot parcursul vieții. 30% -50% dintre pacienții cu NF1 au unul sau mai multe neurofibroame plexiforme (PN). Tratamentul principal pentru PN este rezecția chirurgicală. Din păcate, datorită localizării sau volumului acestor tumori, mulți pacienți nu sunt potriviți pentru intervenții chirurgicale. În plus, NP reapare de obicei după rezecția chirurgicală optimă și, prin urmare, reprezintă o zonă importantă a nevoilor medicale nesatisfăcute.

Studiul SPRINT Stratum 1 a înscris 50 de pacienți copii (vârsta medie 10,2 ani, interval: 3,5-17,4), acești copii aveau NF1 și PN inoperabil (definit ca rezecție incompletă, dar nu ar prezenta un risc grav pentru PN pacient). Cele mai frecvente simptome legate de neurofibroame sunt desfigurarea (44 de cazuri), disfuncția motorie (33 de cazuri) și durerea (26 de cazuri). În studiu, pacienții au luat pe cale orală 25 mg / m2 (doza recomandată aprobată) de Koselugo de două ori pe zi până când starea s-a agravat sau au apărut reacții adverse inacceptabile. În timpul studiului, modificările volumului tumorii pacientului și simptomele bolii asociate tumorii au fost evaluate în mod obișnuit și s-a determinat rata generală de răspuns (ORR), care a fost definită ca răspuns complet sau parțial confirmat de RMN în 3-6 luni (volumul tumorii PN reducere ≥ 20%) proporția pacienților.

Datele publicate pe NEJM arată că, din 29 martie 2019, 35 din cei 50 de pacienți au confirmat remisiunea, adică rata globală de remisie (ORR) a monoterapiei orale Koselugo de două ori pe zi este de 70% (n=35) / 50 ), toți pacienții au avut remisie parțială (PR). Dintre cei 35 de pacienți cu remisie confirmată, 28 (80%) au prezentat remisie susținută (durata remisiunii ≥ 1 an).

În plus, studiul a evaluat, de asemenea, impactul Koselugo asupra altor rezultate clinice ale pacienților, inclusiv modificări ale defectelor, simptomelor și afectării funcționale legate de PN. Deși dimensiunea eșantionului pacienților care evaluează fiecare morbiditate legată de PN (cum ar fi defecte, durere, rezistență și probleme de mobilitate, compresie a căilor respiratorii, insuficiență vizuală și disfuncție a vezicii urinare sau intestinului) este mică, defecte legate de PN, simptome și funcții în timpul tratamentului. daunele au arătat, de asemenea, o îmbunătățire.

Mai exact: După 1 an de tratament, scorul intensității durerii tumorale raportat de pacienți a scăzut cu o medie de 2 puncte, ceea ce este considerat a fi o îmbunătățire semnificativă clinic. În plus, funcția zilnică (38% și respectiv 50%) și calitatea generală a vieții legate de sănătate (48% și respectiv 58%) raportate de copii și părinți, precum și funcțiile de forță (56%) și interval de mișcare (38%) În rezultat, s-au observat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative clinic.

La 3 ani de urmărire, rata de supraviețuire fără progresie a bolii în grupul de tratament Koselugo a fost de 84%, comparativ cu doar 15% în grupul de control al istoriei naturale a bolii. În timpul studiului, 5 pacienți au întrerupt tratamentul din cauza posibilelor efecte toxice legate de Koselugo și 6 pacienți' starea sa deteriorat. Cele mai frecvente reacții toxice sunt greața, vărsăturile, diareea, creșterea asimptomatică a nivelurilor de creatină fosfokinază, erupția asemănătoare acneei și paronichia.

Structura moleculară a ingredientului farmaceutic activ selumetinib al Koselugo&# (sursa imaginii: chemicalbook.com)

Ingredientul farmaceutic activ al Koselugo este selumetinib, care este un inhibitor oral, puternic și selectiv al MEK1 / 2 kinazei. Gena NF1 codifică neurofibromina (neurofibromina), care reglează negativ calea RAS / MAPK și ajută la controlul creșterii, diferențierii și supraviețuirii celulare. Mutațiile genei NF1 pot duce la dereglarea căii de semnalizare RAS / RAF / MEK / ERK, care poate determina creșterea, divizarea și replicarea celulelor într-o manieră necontrolată și poate duce la creșterea tumorii. Selumetinibul inhibă potențial creșterea tumorii prin inhibarea enzimei MEK din această cale. În prezent, selumetinibul este evaluat ca terapie cu un singur agent și combinat cu alte terapii pentru tratarea mai multor tipuri de tumori în studiile clinice.

Selumetinib a fost descoperit de Array BioPharma, iar AstraZeneca a autorizat drepturile exclusive la nivel mondial asupra compusului în 2003. În iulie 2018, AstraZeneca și Merck au ajuns la o cooperare strategică oncologică pentru a dezvolta și comercializa în comun selumetinib și inhibitorul PARP Lynparza la scară globală. În prezent, cele două părți desfășoară cercetări clinice de fază I / II SPRINT pentru a explora beneficiile potențiale ale selumetinibului la copii și adolescenți cu neurofibrom plexiform legat de NF1 (PN) inoperabil.