Mai bine decât bosutinibul Pfizer, terapia orală Novartis pentru leucemie a atins obiectivul primar în studiile clinice de fază 3

Novartis a anunțat pe 26 august că terapia sa investigativă asciminib (ABL001) în comparație cu Pfizer bosutinib (BOSULIF) va trata pacienții cu leucemie mieloidă cronică cromozomică pozitivă Philadelphia (Ph + CML-CP) în faza cronică la 24 de săptămâni. Rata răspunsului molecular primar (MMR) are un avantaj semnificativ statistic. Analiza preliminară a studiului clinic de fază 3 ASCEMBL a atins obiectivul primar. Acest lucru face ca Novartis să aibă mai multă speranță de a câștiga o nouă aprobare a medicamentului pentru a aborda dezvoltarea rezistenței și intoleranței la medicamente în tratamentul multi-linie al leucemiei mieloide cronice (LMC).

ASCEMBL este un studiu clinic multi-centru, deschis, randomizat, de fază 3, care are ca scop compararea efectelor terapeutice ale terapiei orale asciminib și bosutinib la pacienții adulți cu Ph + CML-CP de fază cronică. Studiul a recrutat 234 de pacienți cu LMC care au fost tratați cu doi sau mai mulți inhibitori ai tirozin kinazei (TKI), inclusiv cei care nu au reușit sau au fost intoleranți la tratamentul recent cu TKI. Pacienții au fost împărțiți aleatoriu în asciminib sau bosutinib oral o dată pe zi. La 24 de săptămâni, cercetătorii au evaluat scăderea numărului de gene BCR-ABL în sângele pacientului&# 39, pentru a defini MMR.

Novartis nu a împărtășit date mai specifice, dar intenționează să transmită datele studiilor la viitoarea conferință medicală și agențiile de reglementare a medicamentelor. FDA din SUA a acordat calificarea rapidă asciminib. În luna iunie a acestui an, CEO-ul Novartis, Vas Narasimhan, a declarat că se așteaptă să depună o cerere de aprobare a drogurilor în primul trimestru al anului 2021.

În prezent, medicii pot alege între Gleevec și Tasigna de Novartis, precum și medicamente concurente de la BMS și Pfizer pentru a trata pacienții cu L {0}} LMC-CP. Majoritatea pacienților sunt încă în viață după 10 ani de tratament, dar progresia bolii este încă inevitabilă. riscurile de. Deși pacienții care sunt rezistenți la tratamentul inițial pot trece la un alt TKI, multe terapii aprobate vizează același situs de legare ATP pe kinaza ABL1. Similitudinea dintre aceste terapii înseamnă că mutațiile dintr-o regiune a kinazei pot face mai multe medicamente ineficiente. Novartis dezvoltă asciminib mai multe speranțe că poate umple golul în abordările actuale de tratament.

Asciminib este un inhibitor alosteric care se leagă de situsul miristoil al proteinei BCR-ABL1. BCR-ABL este o genă de fuziune formată de oncogene c-ABL pe cromozomul uman 9 și regiunea grupată a punctelor de întrerupere de pe cromozomul 22. Formarea BCR-ABL va continua să activeze tirozin kinazele corespunzătoare și să provoace proliferarea celulară anormală, care este o țintă importantă pentru tratamentul LMC. Cu toate acestea, de când a fost lansat primul medicament cu molecule mici imatinib (imatinib) care vizează BCR-ABL în 2001, s-au găsit în ținta sa peste o duzină de mutații precum T315I și s-a dezvoltat rezistența la medicamente. Inhibitorii de a doua generație dasatinib și nilotinib au o eficacitate mai bună și sunt eficienți împotriva majorității mutațiilor, dar sunt încă ineficienți împotriva mutațiilor T315I. Noua generație de inhibitor BCR-ABL bosutinib este încă ineficientă împotriva mutației T315I și va provoca noi mutații.

Asciminib este diferit de inhibitorii de kinază ABL1 aprobați în prezent, deoarece nu se leagă de situsul de legare ATP al kinazei, ci acționează ca un inhibitor alosteric, legându-se de un buzunar gol de la un site din domeniul kinazei. Buzunarul este ocupat în mod normal de capătul N-miristoilat al ABL1 (vezi figura de mai jos). Legându-se de situsul miristoil, medicamentul poate imita efectul miristatului și poate restabili inhibarea activității kinazei. Datorită conformației unice a buzunarului miristoil, asciminib are doar o selectivitate ridicată pentru ABL1 (și probabil ABL2 kinază) și vizează atât BCR-ABL1 natural, cât și mutant, inclusiv mutantul T315I.

Un studiu anterior anterior a arătat că asciminibul este activ la pacienții cu LMC care anterior au fost rezistenți la TKI sau au efecte secundare inacceptabile și au primit un număr mare de tratamente (inclusiv pacienți care nu au reușit tratamentul cu ponatinib și au mutații T315I). În plus, asciminib combinat cu imatinib a demonstrat o eficacitate inițială promițătoare la pacienții cu LMC care au primit anterior două sau mai multe tratamente TKIs și au dezvoltat rezistență sau intoleranță și au o siguranță și tolerabilitate bune.

În prima jumătate a acestui an, Novartis Tasigna a realizat vânzări de aproape 1 miliard de dolari, iar Gleevec a obținut venituri de 617 milioane de dolari. Pfizer Bosulif a realizat, de asemenea, vânzări de 213 milioane de dolari în prima jumătate a acestui an, o creștere de 20% față de aceeași perioadă din 2019. Aceste date arată că cererea de piață pentru CML este încă nesatisfăcută. Asciminib este în prezent supus mai multor studii clinice, sperând să ajute pacienții cu terapie multi-linie în LMC. Dacă Novartis poate lansa medicamentul ca opțiune avantajoasă de tratament de primă linie, atunci oportunitățile de afaceri vor crește considerabil.