Primul inhibitor al factorului de complement B Novartis LNP023 pentru tratarea hemoglobinuriei nocturne paroxistice (PNH) prezintă o eficacitate puternică!

Novartis a anunțat recent noi date din studiul clinic de fază II (NCT03439839) al LNP023 pentru tratamentul hemoglobinuriei nocturne paroxistice (PNH) la reuniunea anuală online a Asociației Europene pentru Transplant de Sânge și Măduvă (EBMT) din 2020. LNP023 este o primă -inhibitor oral, puternic, selectiv, factor de complement B (FB) din clasă. PNH este o boală rară de sânge care pune viața în pericol, caracterizată prin hemoliză complementară, tromboză și funcția afectată a măduvei osoase, ducând la simptome debilitante, care pot afecta grav calitatea vieții pacienților.

Rezultatele anunțate la ședință au arătat că, în ciuda tratamentului cu inhibitor C5 complement Soliris (eculizumab), dar încă hemoliză activă, anemie și transfuzie de globule roșii la pacienții cu PNH, LNP023 ca terapie suplimentară la Soliris a îmbunătățit semnificativ răspunsul hematologic și ameliorat nivelul de hemoglobină. Opriți utilizarea Soliris și continuați să utilizați LNP023 ca monoterapie, 7 din 10 pacienți au menținut nivelurile de hemoglobină, biomarkerii activității bolii nu s-au înrăutățit și nu au existat semne sau simptome de hemoliză descoperitoare.

Ospedale Moscati, investigatorul principal al studiului și profesor și șef al Departamentului de hematologie și BMT de la Universitatea Federico II din Napoli, Italia, a declarat: „Acest studiu arată că, în ciuda tratamentului standard cu medicamente anticomplement, pacienții cu PNH care sunt încă anemic și dependent de transfuzii de sânge În China, tratamentul cu LNP023 oral poate evita transfuzia de sânge și poate oferi beneficii clinice semnificative. Aceste date arată clar că LNP023 poate controla mecanismul de hemoliză al acestei boli și are potențialul de a schimba modul de tratament al PNH."

John Tsai, șeful dezvoltării globale a medicamentelor și directorul medical al Novartis, a declarat: GG; Aceste rezultate pozitive de fază II sunt promițătoare și deschid calea pentru evaluarea ulterioară a LNP023 orală ca monoterapie potențială și standard de îngrijire pentru PNH. Vom continua să fim aici. Dezvoltați LNP023 în trei boli și explorați aplicarea acestuia într-o serie de alte boli legate de sistemul complementar."

Structura chimică LNP023 (sursa imaginii: medchemexpress.com)

LNP023 este un inhibitor primar din clasă, oral, puternic, selectiv, al factorului de complement B (FB) care poate lega factorul de complement uman B direct, reversibil și cu afinitate ridicată. Factorul de complement B face parte din bypass-ul complementului sistemului imunitar uman. În prezent, LNP023 se află în dezvoltare clinică pentru tratamentul PNH și o varietate de afecțiuni renale care sunt implicate în sistemul complementului și care au nevoi grave nesatisfăcute, inclusiv nefropatia IgA, glomerulopatia complementului 3 (C3G), sindromul uremic hemolitic atipic, Nefropatia membranară .

În PNH, LNP023 acționează în amonte de calea terminală C5, ceea ce nu numai că previne hemoliza intravasculară, dar previne și hemoliza extravasculară. Prin vizarea fiziopatologiei intrinseci, LNP023 poate avea un avantaj terapeutic față de standardul actual de îngrijire. În prezent, Novartis efectuează și un alt studiu de fază II (NCT03896152) pentru a evalua LNP023 ca monoterapie pentru pacienții cu PNH care nu au primit inhibitori C5 (anti-C5 naivi) și intenționează să înceapă faza III mai târziu în acest an. studiul. În Statele Unite și Uniunea Europeană, LNH023 a primit o denumire de medicament orfan (ODD) pentru tratamentul PNH și C3G.

Complement activation cascade-PNH treatment modulation target (imagine din literatura de specialitate: PMC6060635)

Studiul de fază II (NCT03439839) anunțat la această întâlnire este un studiu multicentric, deschis, secvențial cu 2 cohorte, care are ca scop evaluarea efectului LNP023 asupra tratamentului inhibitorului complementului C5 Soliris (eculizumab), dar are încă activ hemoliză și nevoi Siguranța, eficacitatea, tolerabilitatea și farmacocinetica / farmacodinamica la pacienții cu PNH cu transfuzie de globule roșii (cohorta 1: n=10). Scopul principal al studiului a fost de a evalua efectul adăugării LNP023 la tratamentul standard de îngrijire (Soliris) în săptămâna a 13-a asupra reducerii hemolizei. În acest studiu, după 13 săptămâni de tratament LNP023, pacienții pot intra într-o perioadă de extindere a studiului pe termen lung, care include posibilitatea de a modifica sau opri tratamentul Soliris pe baza judecății investigatorului'

Datele publicate la ședință au arătat că la pacienții cu PNH care erau încă hemoliză activă în ciuda tratamentului Soliris, tratamentul LNP023 a îmbunătățit răspunsul hematologic și biomarkerii activității bolii. Adăugarea LNP023 la tratamentul cu Soliris a dus la o scădere semnificativă a lactatului dehidrogenază (LDH, un biomarker al hemolizei intravasculare) și la o îmbunătățire semnificativă a hemoglobinei (Hb).

Comparativ cu valoarea inițială a Soliris singur, LNP023 a crescut nivelurile de Hb cu 2,87 g / dL (p< 0,001).="" cu="" excepția="" a="" 2="" pacienți,="" restul="" pacienților="" (80%)="" au="" atins="" niveluri="" de="" hb="" ≥12="" g="" dl="" fără="" transfuzie="" de="" sânge.="" înainte="" de="" tratamentul="" cu="" lnp023,="" toți="" pacienții="" au="" nevoie="" de="" transfuzie="" de="" globule="">

Până în prezent, după cel puțin 6 luni de tratament suplimentar cu LNP023 stabil, conform judecății investigatorului&# 39, 7 pacienți (70%) au încetat să utilizeze Soliris și continuă să utilizeze LNP023 ca tratament unic. Important, nivelurile de hemoglobină (Hb) ale tuturor pacienților care primesc monoterapie LNP023 au rămas neschimbate, biomarkerii activității bolii nu s-au schimbat și nu au existat semne sau simptome ale hemolizei descoperite.

LNP023 a prezentat, de asemenea, o bună siguranță și tolerabilitate, fără infecții grave legate de tratament sau evenimente tromboembolice. După data limită pentru datele furnizate, un participant care a avut limfopenie severă la începutul studiului a întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers grav (AE) al bolii limfoproliferative. Cele mai frecvente evenimente adverse au fost cefaleea, insomnia, rinita și rinoreea.