Bluebird Bio Skysona este pe cale să fie aprobat: prima terapie genică pentru tratamentul leucodistrofiei suprarenale cerebrale (CALD)!

Bluebird Bio a anunțat recent că Comitetul pentru medicamente de uz uman (CHMP) al Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) a emis un aviz de revizuire pozitiv care recomandă aprobarea Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), care este o terapie genică sexuală o singură dată, pentru a trata pacienții cu vârsta sub 18 ani, care poartă mutații ale genei ABCD1, nu au donatori de celule stem hematopoietice (HSC) potriviți cu fratele HLA, și adrenoleukodystrophy cerebral precoce (CALD). În iulie 2018, EMA a acordat Skysona's Priority Drug Qualification (PRIME) pentru tratamentul CALD și a acordat anterior Calificarea pentru medicamente orfane (ODD).

Acum, avizele CHMP vor fi prezentate Comisiei Europene (CE) spre revizuire, care, de obicei, ia o decizie finală de revizuire în următoarele 2 luni. Dacă va fi aprobată, Skysona va deveni prima și singura terapie genică pentru CALD. CALD este o boală neurodegenerativă rară care apare în copilărie, care poate duce la pierderi neurologice progresive și ireversibile și moarte.

Richard Colvin, Chief Medical Officer al Bluebird Bio, a declarat: "Scopul tratamentului Skysona este de a stabiliza progresia bolii la copiii cu CALD fără un donator HSC frate potrivit pentru a preveni declinul neurologic în continuare și de a îmbunătăți rata de supraviețuire a acestor pacienți tineri. Acest aviz pozitiv al CHMP marchează prima recomandare de aprobare de reglementare pentru orice terapie genică CALD, aducându-ne mai aproape de introducerea pe piață a unui tratament de lungă durată, care poate stabiliza bolile neurologice, reducând în același timp celulele stem alogene Riscul de complicații imune severe asociate transplantului (allo-HSCT) este singura opțiune de tratament pentru copiii cu această boală devastatoare. Împreună cu comunitatea ALD și cercetătorii clinici, suntem cu toții optimiști că există o nouă speranță Ar putea fi oferită pacienților CALD în curând."

CALD (click pe imagine pentru a vedea o imagine mai mare, imaginea vine din literatura de specialitate: DOI:10.3892/etm.2019.7804)

Leucodistrofia suprarenală (ALD) este o tulburare metabolică rară legată de X care afectează în principal bărbații; la nivel mondial, se estimează că unul din fiecare 21.000 de nou-născuți de sex masculin este diagnosticat cu ALD. Această boală este cauzată de mutații ale genei ABCD1, care afectează producția de leucodistrofină suprarenală (ALDP) și, ulterior, duce la acumularea toxică de acizi grași cu lanț foarte lung (VLCFA), în principal în glandele suprarenale și materia albă a creierului și măduvei spinării. Aproximativ 40% dintre băieții cu ALD vor dezvolta CALD, care este cea mai severă formă de ALD.

CALD este o boală neurodegenerativă progresivă și ireversibilă care implică distrugerea mielinei, care este teacă protectoare a celulelor nervoase din creier responsabile de gândire și controlul muscular. Simptomele CALD apar de obicei în copilărie (vârsta medie 7 an). Funcția cognitivă și funcția fizică a pacienților scad rapid și treptat. Fără tratament, aproape jumătate dintre pacienți vor muri în termen de 5 ani de la debutul simptomelor.

Skysona este o terapie genică o singură dată care utilizează vector lentiviral Lenti-D (LVV) pentru transducție in vitro și adaugă o copie funcțională a genei ABCD1 la propriile celule stem hematopoietice (HSC) ale pacientului. Adăugarea genei funcționale ABCD1 poate produce proteină ALD în corpul pacientului, despre care se crede că ajută la descompunerea VLCFA. Scopul tratamentului Skysona este de a stabiliza progresia CALD, păstrând astfel funcția neurologică cât mai mult posibil, inclusiv păstrarea funcției motorii și a abilităților de comunicare. Important, cu Skysona, nu este nevoie să obțineți un HSC donator de la o altă persoană.

Avizul de revizuire pozitiv al CHMP se bazează pe datele privind eficacitatea și siguranța studiului Starbeam de fază 2/3 (ALD-02). Toți pacienții care au finalizat studiul ALD-102, precum și cei care vor finaliza un alt studiu de fază 3 (ALD-104), vor fi obligați să participe la studiul de monitorizare pe termen lung (LTF-304).

Punctul final principal de eficacitate al studiului pivot ALD-102 este supraviețuirea timp de 2 ani după tratament, nici o apariție a vreuneia dintre cele 6 disfuncții majore (MFD) și nici un al doilea transplant de celule stem hematopoietice alogene (alocu-HSCT) Sau proporția pacienților cărora li s-au administrat celule de salvare și nu s-au retras sau nu au pierdut urmărirea în decurs de 2 ani. Șase MFD-uri sunt dizabilități grave frecvent întâlnite în CALD și sunt considerate a avea cel mai profund impact asupra capacității pacientului de a trăi independent: pierderea comunicării, orbirea corticală, nevoia de hrană gastrică, incontinența generală, dependența de scaunul cu rotile și pierderea completă a mobilității autonome.

Până în prezent, 32 de pacienți au primit tratament Skysona în studiul ALD-102. Începând cu ultima dată limită a datelor, 90% (27/30) dintre pacienți au ajuns la obiectivul de supraviețuire fără MFD de 24 de luni. În plus, așa cum am menționat mai devreme, 2 pacienți s-au retras din studiu pe baza hotărârii investigatorului, iar un pacient a prezentat o progresie rapidă a bolii la începutul studiului, ceea ce a dus la scleroză multiplă și deces ulterior.

În studiul ALD-102, scorul funcției neurologice (NFS) a 26/28 pacienți evaluabili a fost menținut la ≤1 punct până la 24 de luni, iar NFS-ul a 24 de pacienți a rămas neschimbat, indicând faptul că funcția neurologică a majorității pacienților a fost menținută. Toți pacienții care au finalizat studiul ALD-102 au participat la urmărirea pe termen lung a studiului LTF-304. Durata medie de urmărire a fost de 38,59 luni (minim 13,4 luni; maxim 82,7 luni).

În acest studiu, siguranța/tolerabilitatea opțiunilor de tratament (inclusiv mobilizarea/afereza, condiționarea și perfuzia Skysona) au reflectat în principal efectele cunoscute ale mobilizării/aferezei și condiționării. Reacțiile adverse ale Skysona observate în studiile clinice includ cistita virală, pancitopenia și vărsăturile.

În studiile clinice (ALD-102/LTF-304 și ALD-104) la 51 de pacienți care au primit tratament Skysona, nu a fost raportată nicio boală grefă-versus-gazdă (GVHD), insuficiență sau respingere a grefei și moarte legată de transplant (TRM) , Replicare lentivirus activ. În plus, nu au existat rapoarte de mutații de inserție mediate de vector lentiviral care să conducă la tumorigeneză, inclusiv mielodisplazie, leucemie sau limfom asociat cu Skysona. Cu toate acestea, există încă un risc teoretic de tumori maligne după tratamentul Skysona. Expansiunea clonală, care duce la dominația clonală fără dovezi clinice de malignitate, a fost găsită la unii pacienți tratați cu Skysona.