Cercetarea cancerului: dieta bogată în grăsimi poate provoca tumori ale celulelor hepatice normale

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent tip de cancer hepatic cronic la adulți și cea mai frecventă cauză de deces la pacienții cu ciroză hepatică. Apare în mediul cu inflamație hepatică cronică și este puternic corelată cu infecția cronică a hepatitei virale (hepatita B sau C), alcoolul sau toxinele (cum ar fi aflatoxina). Anumite boli, cum ar fi hemocromatoza și deficitul de α1-antitripsină, pot crește, de asemenea, semnificativ riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular. Obezitatea, diabetul și steatohepatita nealcoolică aferentă (NASH) sunt factori de risc în creștere pentru carcinomul hepatocelular (HCC).

Pe baza acestui lucru, profesorul Sarah-Maria Fendt de la Laboratorul de metabolizare celulară și reglare metabolică al VIB-KU Leuven Cancer Biology Center a condus echipa să caracterizeze răspunsul metabolic cauzat de disponibilitatea de grăsimi bogate în ficat înainte de dezvoltarea bolii. . După ce au primit o dietă bogată în grăsimi pe termen scurt, șoarecii sănătoși în alte condiții au prezentat o absorbție hepatică mai mare de glucoză comparativ cu șoarecii care au urmat o dietă de control, iar contribuția glucozei la activitățile serinei și piruvatului carboxilazei a crescut. Rezultatele cercetărilor aferente au fost publicate online în revista Cancer Research cu titlul de&"Grăsimea induce metabolismul glucozei în celulele hepatice netransformate și promovează tumorigeneză hepatică GG".

Cercetătorii au încrucișat șoareci obezi Irela cu șoareci Lysm-Cre pentru a crea șoareci cu o linie mieloidă nefuncțională IRE1α. Șoarecii IRE1α-KO în vârstă de două zile și șoarecii de tip sălbatic (WT) au fost injectați subcutanat cu streptozotocină (STZ), iar șoarecii masculi au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, zaharoză și colesterol (dieta occidentală, WD) la început . 4 săptămâni până la 21 săptămâni. IRE1α-KO mieloidul de control și șoarecii de tip sălbatic au primit injecții cu PBS și au fost hrăniți cu o dietă de control potrivită. Acești șoareci au fost evaluați pentru obezitate, diabet, NASH și HCC. Populația de macrofage hepatice a fost evaluată prin subpopulații de macrofage separate de FACS prin citometrie în flux și secvențierea ARN. Rezultatele studiului au arătat că injecția cu STZ și WD a dus la o toleranță redusă la glucoză, NASH avansat cu fibroză și formarea HCC. În comparație cu șoarecii WT, în ciuda gradului similar de steatoză și inflamație hepatică, șoarecii mieloizi IRE1α-KOSTZ au prezentat niveluri mai scăzute de glucoză în sânge la începutul hrănirii cu WD, au îmbunătățit toleranța la glucoză și s-au slăbit după 17 săptămâni de hrănire WD Dezvoltarea HCC. Analiza transcriptomică a celulelor Kupffer ale ficatului WT, macrofagelor și monocitelor a relevat modificările fenotipice ale acestor subtipuri de celule în timpul dezvoltării NASH-HCC. Celulele Kupffer hepatice și macrofagele izolate de la șoareci cu deficit de IRE1α mieloidă au prezentat căi reglate în jos implicate în activarea sistemului imunitar și căi metabolice (numai în celulele Kupffer), în timp ce căile implicate în diviziunea celulară și metabolismul Este reglată în sus în monocite. Aceste diferențe transcripționale sunt atenuate în timpul dezvoltării NASH-HCC.

S-a constatat că injecția cu STZ și WD a dus la o toleranță redusă la glucoză, NASH avansat cu fibroză și formarea HCC. În comparație cu șoarecii WT, în ciuda gradului similar de steatoză și inflamație hepatică, șoarecii mieloizi IRE1α-KOSTZ au prezentat niveluri mai scăzute de glucoză în sânge la începutul hrănirii cu WD, au îmbunătățit toleranța la glucoză și s-au slăbit după 17 săptămâni de hrănire WD Dezvoltarea HCC. Analiza transcriptomică a celulelor Kupffer ale ficatului WT, macrofagelor și monocitelor a relevat modificările fenotipice ale acestor subtipuri de celule în timpul dezvoltării NASH-HCC. Celulele Kupffer hepatice izolate și macrofagele de la șoareci cu deleție mieloidă IRE1α au arătat că căile legate de activarea sistemului imunitar și căile metabolice au fost reglate în jos (numai în celulele Kupffer), în timp ce căile legate de diviziunea celulară și metabolismul Este reglată în sus în monocite.

Cercetări suplimentare au constatat că, comparativ cu dieta de control a șoarecilor expuși la agenți cancerigeni ai ficatului, o dietă bogată în grăsimi poate spori formarea HCC. Indiferent de fondul alimentar, modificările metabolismului glucozei în toate tumorile murine au fost similare cu cele găsite în ficatul șoarecilor expuși la grăsimi netransformate. Cu toate acestea, în tumorile cu o dietă bogată în grăsimi și în țesuturile hepatice pe o dietă bogată în grăsimi non-tumorală, tipurile specifice de lipide sunt crescute. Aceste descoperiri indică faptul că grăsimile pot induce modificări metabolice mediate de glucoză în celulele hepatice netransformate, similare cu cele găsite în HCC. Expunerea la palmitat stimulează producția de specii reactive de oxigen și absorbția ulterioară a glucozei și secreția de lactat în celulele hepatice și celulele canceroase ale ficatului.

Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că, având în vedere dieta HF / HS, apariția cancerului hepatic a fost foarte accelerată, deoarece 85% dintre șoarecii L.G6pc - / - au dezvoltat mai multe tumori hepatice după 9 luni, dintre care 70% au fost clasificați ca HCA și 30 % au fost clasificate drept HCC. Dezvoltarea tumorilor este legată de markerii maligni foarte exprimați ai cancerului hepatic, și anume alfa-fetoproteina, Glypican 3 și β-catenina. În plus, ficatul L.G6pc - / - a prezentat o pierdere a supresorului tumorii. Interesant este că L.G6pc - / - steatoza se manifestă ca o stare inflamatorie scăzută, care nu este la fel de evidentă ca cea a ficatului de tip sălbatic. Acest lucru este legat de lipsa tranziției epiteliale-mezenchimale și a fibrozei, în timp ce HCA / HCC prezintă o tranziție parțială epitelial-mezenchimală în absența creșterii TGF-β1. În HCA / HCC, glicoliza se caracterizează prin expresia evidentă a PK-M2, scăderea OXPHOS mitocondrială și scăderea piruvatului în mitocondrii, confirmând astfel&"; WarG-like GG"; fenotip. Aceste modificări metabolice conduc la reducerea capacității de apărare antioxidantă, a autofagiei și a stresului reticulului endoplasmatic cronic în ficat și tumorile L.G6pc - / -. Interesant este că autofagia este reactivată în HCA / HCC.