Jurnalul de chimie medicamentoasă: Descoperirea de o-aminopiridinalechinil compuși anti-alergice

Bolile alergice sunt boli cronice. Bolile alergice comune includ alergii alimentare, alergii medicamentoase, rinită alergică, astm, urticarie, eczeme, conjunctivită alergică și dermatită atopică. Organismul produce anticorpi IgE specifici împotriva antigenelor. caracteristică. Datorită factorilor patogeni complecși ai bolilor alergice, medicamentele antialergice sunt utilizate în principal pentru a corecta dezechilibrul sistemului imunitar al organismului și pentru a inhiba inflamația alergică. Cu toate acestea, medicamentele au deficiențe, cum ar fi efecte secundare puternice, țintă unică și rata de răspuns scăzută.

În prezent, tratamentul de bază pentru controlul și inhibarea inflamației alergice este terapia cu anticorpi, care este utilizată pentru tratamentul unor pacienți cu boli alergice severe și incontrolabile. Cu toate acestea, această terapie are probleme, cum ar fi ciclul lung de tratament, conformitatea slabă a pacientului și costul ridicat. Prin urmare, dezvoltarea de noi medicamente antialergice cu molecule mici, cu activitate antialergică puternică și reacții adverse scăzute, are valoare clinică de aplicare.

Hu Youhong's group, a researcher at the Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, developed a series of diarylalkynyl small molecule kinase inhibitors with structural characteristics, such as FGFR inhibitors (Eur . J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), un inhibitor selectiv antiinflamator nou al CSF-1R (J. Med. Chem., 2020, 63(3): 1397-1414.).

Pe această bază, grupul de cercetare Hu Youhong și grupul de cercetare Tang Wei (cercetător) au cooperat pentru a efectua screening fenotipic orientat spre activitatea antialergică a compușilor reprezentativi ai bibliotecii kinazei pe un model de catarg și a constatat că inhibitorii kinazei au proprietăți antialergice puternice. Efecte alergice, și prin screening fenotipice pentru a studia relația structură fină-activitate, un nou tip de puternic anti-alergice compus a fost descoperit. Printre acestea, compușii reprezentativi au o activitate antialergică semnificativă atât în RBL-2H3, cât și în mastocitele primare murine (PMC) și au un indice terapeutic mare (RBL-2H3: IC50 2.54 nM, CC50 377.4 nM; PMC : IC50 48.3 nM, CC50 836.1 nM). În plus, compusul poate inhiba în mod semnificativ căile de semnal legate de activarea mastocitelor și sensibilizarea și are proprietăți PK bune.

Eficacitatea in vivo arată că compusul are efecte semnificative în hipersensibilitate sistemică pasivă (PSA) și modele de șoarece de inflamație alergică pulmonară induse de praf de casă și are toxicitate scăzută; compuși reprezentativi au trecut analiza preliminară a zimogramei și Compararea experimentelor cu inhibitorul SFKs (Src family kinazes) SU6656 a arătat că acești compuși exercită activitate antialergică prin inhibarea SFKs. Această cercetare oferă idei noi pentru dezvoltarea de noi, sigure și eficiente medicamente anti-alergice tratament clinic.