Terapia împotriva cancerului molecular: blocarea absorbției aminoacizilor poate duce la moartea celulelor canceroase

Unul dintre semnele cheie ale cancerului, și anume modificarea metabolismului, este crucial pentru patogeneza cancerului și rezistența la tratament. Metabolismul puternic al glutaminei este unul dintre procesele celulare care reglează progresia tumorii și răspunsul la tratament într-o varietate de tumori, inclusiv melanomul și cancerul de sân. Printre mecanismele care stau la baza creșterii metabolismului glutaminei în tumori, creșterea absorbției de glutamină mediată de transportorul de glutamină, dintre care SLC1A5 (cunoscută și sub denumirea de ASCT2) prezintă un efect major.

Pe baza acestui lucru, profesorul Ze' ev A Ronai de la Centrul pentru Cancer din Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute a condus o echipă să efectueze screening bazat pe imagini pentru a identifica molecule mici care pot împiedica localizarea SLC1A5 la membrana plasmatică fără a afecta forma celulei. Nouă din 7.000 de molecule mici au fost selectate ca articole potrivite, dintre care (IMD-0354) a fost eligibilă pentru evaluarea funcțională detaliată suplimentară. Rezultatele cercetării au fost publicate online în&"Molecular Cancer Therapeutics GG"; cu titlul&„Identificarea și caracterizarea IMD-0354 ca inhibitor al proteinelor purtătoare de glutamină în melanomul GG„.

Cercetătorii au descoperit că IMD-0354 este un inhibitor eficient al absorbției glutaminei care poate atinge niveluri scăzute de glutamină intracelulară. În același timp cu inhibarea absorbției glutaminei, IMD-0354 a atenuat semnalizarea mTOR, a inhibat creșterea 2D și 3D a celulelor melanomului și a indus oprirea ciclului celular, autofagia și apoptoza. Comparativ cu celulele netransformate, efectul semnificativ al IMD-0354 a fost observat în diferite linii celulare derivate de tumori.

O altă analiză RNAseq a confirmat că răspunsul proteic desfășurat, ciclul celular și căile de deteriorare a ADN-ului au fost afectate de IMD-0354. Combinația dintre IMD-0354 și GLS1 sau inhibitor LDHA poate spori moartea celulelor melanomului. In vivo, IMD-0354 a inhibat creșterea melanomului într-un model de xenogrefă.

Pe scurt, echipa de cercetare a identificat un medicament candidat cu molecule mici numit IMD-0354, care inhibă absorbția glutaminei de către celulele canceroase, vizând transportatorul de glutamină SLC1A5, blocând sursele importante de energie ale celulelor canceroase. Pentru a încetini creșterea celulelor canceroase. Prin urmare, se așteaptă ca IMD-0354 să fie utilizat pentru a trata multe tipuri diferite de cancer.