Ultimele date Pfizer PF-06939926: expresie stabilă a proteinei, îmbunătățirea funcției musculare de durată

Pfizer a lansat recent cele mai recente date clinice ale studiului clinic de fază Ib cu terapia genică cu distrofie musculară Duchenne (DMD) la întâlnirea virtuală a reuniunii anuale a Societății Americane pentru Gene și Terapie Celulară (ASGCT). Datele preliminare de la 9 băieți DMD ambulatori indică faptul că terapia cu perfuzie intravenoasă PF-06939926 are o siguranță bună, încurajând eficacitatea și evenimente de siguranță gestionabile.

În ceea ce privește efectele multiple legate de eficacitate, măsurate la momentul de 12 luni după perfuzie, tratamentul cu PF-06939926 a arătat îmbunătățiri durabile și statistic semnificative, incluzând nivelurile de expresie susținute ale mini-distrofinei, scorul Polaris Mobile Function Evaluation Scale (NSAA) îmbunătățită, care este o metodă dovedită de măsurare a funcției musculare.

DMD este o boală devastatoare și care poate pune viața în pericol, provocată de mutații ale genei care codifică distrofina, care este necesară pentru menținerea stabilității și funcției membranelor musculare. Pacienți cu DMD' degenerarea musculară se deteriorează treptat odată cu vârsta și au nevoie de asistența scaunelor cu rotile în adolescență. Din păcate, acești pacienți mor de obicei de boală la vârsta de douăzeci. Se estimează că există aproximativ 10, 000 până la 12, 000 de pacienți cu DMD în Statele Unite.

Dr. Seng Cheng, director științific al unității de cercetare a bolilor rare Pfizer, a declarat: GG, pe baza datelor preliminare încurajatoare privind eficacitatea și evenimentelor de siguranță controlabile observate în studiul de fază Ib, credem că putem aduce un potențial pentru băieții DMD descoperire. terapie. DMD este o boală devastatoare, cu nevoi medicale semnificative nesatisfăcute. Avansăm cât mai curând posibil proiectul de faza III. După aprobarea regulamentară, intenționăm să începem tratamentul pacienților cu DMD în studiul de faza III în a doua jumătate a 2020. Proiectul nostru are potențialul de a deveni primul studiu de fază III de terapie genică DMD folosind un proces de fabricație la scară comercială. Dacă proiectul are succes, această capacitate de producție este de așteptat să ne ajute să aducem rapid acest medicament pacienților după aprobarea regulamentară."

Distrofia musculară Duchenne (DMD) este o boală genetică gravă caracterizată prin degenerare și slăbiciune musculară progresivă. Simptomele apar de obicei la începutul copiilor între 3-5 ani. Această boală afectează în principal băieții. Slăbiciunea musculară poate începe încă de la 3 ani, afectând mai întâi mușchii șoldurilor, pelvisului, coapselor și umerilor și apoi afectând mușchii scheletului brațelor, picioarelor și torsului. În adolescență, pacienții își pierd adesea capacitatea de a merge, iar inima și mușchii respiratori sunt afectați, ducând în cele din urmă la moarte prematură. DMD este cea mai frecventă distrofie musculară din lume, DMD apărând în 1 în 3500-5000 de nașteri vii.

Primul băiat DMD care a primit tratament pf-06939926

Sursa imaginii: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 este o capsidă de virus recombinant adeno-asociată tipului 9 (AAV 9) care poartă o versiune trunchiată sau scurtată a gena distrofinei umane (mini-distrofină) controlată de un promotor specific mușchiului uman. Deoarece AAV 9 capsidă are potențialul de a viza țesutul muscular, a fost aleasă ca purtător.

În 2018, Pfizer a lansat un studiu de doză de escaladare, non-aleatoriu, non-aleatoriu, multi-centru, ne-aleatoriu, de fază intravenoasă de PF-06939926. Scopul acestui studiu este de a evalua siguranța și tolerabilitatea PF-06939926. Alte obiective includ expresia și distribuția proteinelor de distrofie musculară și evaluarea puterii, calității și funcției musculare.

Datele furnizate la această întâlnire virtuală ASGCT au inclus rezultatele unui studiu efectuat pe 9 băieți ambulanți cu DMD cu vârsta cuprinsă între 6-12 ani (vârsta medie: 8 ani). Dintre acești 9 pacienți, 3 au primit 1 E 14 genom vectorial / kg greutate corporală (vg / kg) (considerată o doză mică) ca o singură perfuzie intravenoasă din PF-06939926 și alte 6 au primit 3 E 14 vg / kg (considerate doză mare) Infuzie intravenoasă o singură dată.

Rezultate preliminare privind siguranța:

Obiectivul principal al studiului în faza Ib a fost evaluarea siguranței și a tolerabilității băieților ambulanți DMD în 12 luni de la tratamentul PF-06939926. Pe baza datelor de până în prezent, cele mai frecvente reacții adverse suspectate a fi legate de PF-06939926 (AE, care apar în> 40% din pacienți) includ vărsături, greață, scăderea poftei de mâncare și febră. Nu există dovezi de proteine ​​anti-distrofie clinic relevante sau de funcții anormale ale ficatului, așa cum sunt definite de regimul zilnic de glucocorticoizi.

Dintre 9 pacienți, 3 evenimente adverse grave (SAE) au fost raportate în primele 14 zile după administrare, care a fost 1 SAE mai mult decât Pfizer&# {{4 }}; s actualizare anterioară. Important, fiecare SAE a fost complet rezolvat și toți pacienții s-au comportat bine în ultima vizită clinică. Primul caz de insuficiență respiratorie acută severă a inclus vărsături persistente care duc la deshidratare, necesitând antiemetice intravenoase și suplimentarea de lichide. Al doilea caz de SAE implică leziuni renale acute cu activare complementară asemănătoare sindromului uremic hemolitic (aHUS) atipic, care necesită hemodializă și tratament cu eculizumab. Cel mai recent caz de SAE implică trombocitopenie și activarea complementului asemănător cu aHUS, necesitând transfuzie de trombocite și terapie cu eculizumab. Pe baza observațiilor de siguranță în timpul procesului de cercetare, Pfizer a revizuit protocolul de cercetare clinică și a inclus mai multe sisteme de monitorizare și management, care au ajutat intervenția promptă și remiterea în a treia SAE.

Rezultatele obiectivelor secundare și exploratorii

Obiectivele secundare ale studiilor clinice includ cromatografia lichidă-spectrometrie de masă (LCMS) pentru a măsura concentrația proteinei distrofinei și imunofluorescența pentru a măsura distribuția în fibrele musculare.

(1) Concentrația proteinei distrofinei

În cotă sănătoasă sau GG; cotă normală de GG; mușchii sau mușchii fără boli cunoscute, concentrația distrofinei variază foarte mult între eșantioane și indivizi, iar în prezent nu există un standard industrial care să definească GG; normal" niveluri. Istoric, concentrația proteinei distrofinei a fost măsurată de Western Blot. Cu toate acestea, datorită limitărilor acestei metode, Pfizer și-a folosit expertiza internă în cuantificarea proteinei a spectrometriei de masă imunoaffinitate pentru a dezvolta o metodă de detecție proprie pentru a măsura concentrația de proteine ​​distrofice musculare cu o gamă dinamică largă și variabilitate scăzută. Această nouă metodă de analiză LCMS este o metodă de analiză a cromatografiei lichide-tandem de masă (IA-LCMS / MS), îmbogățită în anticorpi anti-peptide, care a fost verificată de Pfizer la speciile preclinice și țesuturile umane și discută cu US Food and Drug Administrare (FDA).

Folosind analiza LCMS, s-au stabilit concentrații normale de proteine ​​de distrofină pentru a compara pacienții' rezultate secundare finale. Aceste cotă GG; cotă normală GG; nivelurile de referință se bazează pe biopsii musculare scheletice de la 60 copii' s. În studiul din faza Ib, noile rezultate ale biopsiei musculare deschise a bicepsului la 3 pacienți din cohorta cu doze mici au arătat că procentul mediu de proteine ​​distrofice musculare normale la 2 luni a fost {{{{ 13}}}}. 0%. În cohorta cu doze mari, procentul mediu de proteine ​​distrofice musculare normale la 12 luni la 3 pacienți cu date de 12 luni a fost 51. 6%. Au fost diferențe semnificative între cele două grupuri înainte și după tratament (p&l; 0. 005 [N= 9] la 2 luni, p< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" la="" 12="" luni).="" creșterea="" nivelului="" de="" distrofină="" observat="" la="" 2="" luni="" a="" persistat="" de="" obicei="" la="" 12="" luni,="" iar="" 5="" din="" 6="" băieți="" au="" arătat="" concentrații="" de="" proteine="" ​​distrofice="" micromusculare="" între="" 2="" luna="" și="" 12="" puncte="" de="" timp="" lunar="">

(2) Distribuția proteinelor musculare distrofice

Noi rezultate dintr-o biopsie musculară deschisă a două niveluri de doză de biceps folosind o platformă digitală actualizată și o analiză folosind un nou algoritm de imagistică cantitativă care arată imunofluorescența proteinei distrofinei pentru a exprima fibrele musculare ale distrofinei Măsurare proporțională. Printre 3 pacienți din grupul cu doze mici, procentul mediu de fibre pozitive a fost {{{6}}}}. 5% la {{4 }} luni și 21. {{6}}}% la 1 {{6}} luni. Dintre 6 pacienți din grupul cu doze mari, procentul mediu de fibre pozitive la {{4}} luni a fost 48. 4%. În grupul cu doze mari, 3 pacienți cu 1 {{6}} - datele lunare au avut un procent mediu de fibre pozitive la 1 {{6}} luni de {{3 }} 0. 6%.

(3) Evaluare funcțională

În acest studiu, evaluarea funcțională este considerată exploratorie, deoarece numărul de pacienți planificați în studiul open-label este mic și există riscul de prejudecăți. Cu toate acestea, rezultatele preliminare ale Scalei de evaluare a funcției de mișcare Polaris (AINS) au fost obținute pentru 6 pacienți care au fost urmăriți cel puțin 1 an, dintre care 3 pacienți au primit doză mică de PF- 06939926 și 3 pacienți au primit doză mare de PF-06939926. Deși scorul NSAA inițial al istoricului natural este variabil, scorul pacienților cu DMD cu vârsta de peste {{1} ani este de obicei stabilă sau în scădere, iar rata de progresie este legată de vârsta și funcția de bază. Baza de date de istorie naturală britanică (Muntoni și colab., PLoS ONE, 2019) ​​raportează acest model. În comparație cu scorurile grupului de control extern independent, pacienții din studiul Pfizer Phase Ib au avut o îmbunătățire funcțională semnificativă a scorului NSAA de la nivelul de bază după un an; grupul independent de control extern a provenit din studiile clinice anterioare recente care au implicat băieți cu DMD în special în funcție de vârstă, greutate și funcție (date specifice: scorul mediu median NSAA în grupul placebo extern a scăzut cu 4 puncte [N= 61], în timp ce scorul total al pacienților din stadiul Ib s-a îmbunătățit cu 3. 5 puncte [N= 6], p=0. 003).

O a doua analiză exploratorie folosind RMN a arătat că conținutul de grăsime la coapse la băieții care au primit tratament cu doze mari 12 luni după tratament a scăzut. Băieții cu DMD prezintă de obicei pierderea treptată a contractilității sau a mușchilor slabi și sunt înlocuiți cu țesutul adipos și fibros. În acest studiu, băieții din grupul de tratament cu doze mari au avut un nivel redus de grăsime în comparație cu grupul placebo extern, ceea ce sugerează că terapia genică poate îmbunătăți sănătatea fibrelor musculare și calitatea acestor băieți. Nu a fost o scădere a conținutului de grăsimi în grupul cu doze mici.

Dr. Seng Cheng, director științific al unității de cercetare a bolilor rare din Pfizer, a declarat: „Împreună, credem că aceste date susțin ideea că tratamentul cu 3 E 14 vg / kg la PF-06939926 poate duce la exprimarea nivelurilor potențial terapeutice ale proteinelor distrofice musculare minuscule, ceea ce se poate traduce într-o îmbunătățire măsurabilă a funcției musculare și a sănătății pacienților cu DMD. De asemenea, am dori să mulțumim tuturor pacienților, familiilor lor, cercetătorilor, investigatorilor, altor clinicieni și organizațiilor de advocacy pentru ajutorul acordat pentru promovarea distrofiei musculare Duchenne Entuziasm, expertiză și contribuții în cercetarea clinică și asistența medicală în comunitate.