Darovasertib în tratamentul melanomului uveal metastatic (MUM): rata de supraviețuire la 1 an este de până la 57%!

IDEAYA Biosciences este o companie oncologică de precizie dedicată cercetării și dezvoltării medicamentelor sintetice destinate letalității. Recent, compania a anunțat datele studiului clinic în curs de fază 1/2 (NCT03947385). Studiul evaluează monoterapia darovasertib (IDE196) și combinația cu binimetinib pentru tratamentul tumorilor solide, inclusiv melanomul uveal metastatic (MUM) și melanomul pielii.

Rezultatele au arătat că tratamentul cu darovasetib cu agent unic al MUM a arătat un efect puternic, cu o rată de supraviețuire la un an de 57% (date istorice de 37%) și o supraviețuire globală mediană (OS) de 13,2 luni (date istorice de aproximativ 7 luni) . În plus, au fost observate două cazuri de remisiune parțială (ORR=22%) în tratamentul combinat al darovaseertib și binimetinib, în ​​timp ce datele istorice au fost de 0-5%.

Structura chimică a darovasertib (sursa imaginii: selleckchem.com)

Darovasertib este un inhibitor puternic și selectiv al moleculei mici de PKC în stadiul clinic. PKC este o proteină kinază care acționează în aval de Gtpase GNAQ și GNA11. IDEAYA a obținut licența globală exclusivă a darovasetib de la Novartis. Anterior, Novartis a efectuat un studiu clinic de fază 1 pentru tratamentul MUM.

MUM este un tip de cancer ocular cu frecvență ridicată a mutațiilor genei GNAQ sau GNA11, rezultând dependența de activitatea PKC. Studiul clinic de fază 1 efectuat de Novartis a dovedit activitatea clinică timpurie și tolerabilitatea darovaseertib. În prezent, IDEAYA desfășoară o serie de studii clinice pentru a evalua monoterapia darovasertib și terapii combinate pentru a trata o varietate de tumori cu mutații care activează GNAQ / GNA11, inclusiv MUM, melanom de piele și cancer colorectal.

Meredith McKean, MD, director asociat al cercetării melanomului și cancerului de piele la Sarah Cannon Research Institute din Tennessee, a declarat: „În tratamentul MUM, datele privind rata de supraviețuire la un an a monoterapiei cu darovasetib sunt foarte încurajatoare și excelente. Din cauza ratei de supraviețuire istorice a bolii. În plus, combinația dintre darovaseertib și binimetinib în tratamentul remisiunii parțiale timpurii a MUM este, de asemenea, foarte interesantă, iar rata istorică de remisie variază de la 0 la scăzută până la un procent mediu dintr-o singură cifră. Așteptăm cu nerăbdare maturitatea setului de date.

1. Eficacitatea clinică a darovasertibului ca agent unic în tratamentul tumorilor solide

Până la data limită de date și analize din 13 aprilie 2021, în studiul clinic de fază 1/2 realizat de IDEAYA și Novartis, au fost înrolați un total de 81 de cazuri de MUM care au primit tratament cu darovaseertib BID cu un singur agent (de două ori pe zi) Pacienți și 7 pacienți cu melanom cutanat. Conform versiunii 1.1 a standardului de evaluare a eficacității pentru tumorile solide (RECIST v1.1), un total de 88 de pacienți pot fi evaluați pentru siguranță și 81 de pacienți pot fi evaluați pentru eficacitate. Datele raportate sunt preliminare și se bazează pe o bază de date deblocată. Evaluarea și urmărirea grupului de monoterapie din studiile clinice continuă.

Rezultatele preliminare au arătat că: (1) Rata de supraviețuire globală (OS) de 1 an observată la tratamentul pre-tratament de linia a doua, a treia și severă (primite anterior 7-8 programe) pacienții MUM a fost de 57% (IC 95% : 44%), 69%), supraviețuirea globală mediană (OS) a fost de 13,2 luni. Într-o populație similară cu MUM, rata OS pe 1 an a fost de 37%, iar SO mediană a fost de 7 luni. (2) Dintre cei 75 de pacienți MUM evaluabili, 61% (n=46) au avut o reducere a volumului tumorii, 20% (n=15) au avut o reducere a leziunii țintă de> 30% și 1 caz a confirmat remisiunea completă. (3) În cohorta de melanom cutanat, 80% (n=4) dintre pacienții evaluabili (n=5) au avut un volum tumoral redus și 1 remisie parțială confirmată. (4) Siguranța generală a monoterapiei cu darovaseertib este în concordanță cu rapoartele anterioare, incluzând principala toxicitate gastro-intestinală și hipotensiune arterială de grad scăzut, dar gestionabilă.

2. Eficacitatea clinică a darovasertib și binimetinib în tratamentul MUM

Combinația dintre darovasertib și binimetinib este evaluată în conformitate cu un acord de cooperare și furnizare de medicamente din studiile clinice semnat cu Pfizer, care a fost revizuit de două companii pentru a susține obiectivul a aproximativ 40 de pacienți din grupul de tratament combinat de darovasertib și binimetinib Alăturați-vă grupului .

La data limită de date și analize din 13 aprilie 2021, 24 de pacienți cu MUM fuseseră înrolați în studiul combinat darovaseertib și binimetinib, iar 8 pacienți au participat la studiul de cohortă de expansiune a fazei 1/2 a dozei. Datele raportate sunt preliminare și se bazează pe o bază de date deblocată. Studiile clinice ale combinației de darovasertib și binimetinib sunt în curs de desfășurare.

Rezultatele preliminare au arătat că: (1) Conform ghidurilor RECIST 1.1, s-a observat că 2 cazuri (22%) de 9 pacienți cu MUM care au primit cel puțin 2 scanări post-inițiale au remisie parțială, inclusiv 1 remisie parțială confirmată și 1 remisiune parțială neconfirmată. Atenuare (-40,5%) în așteptarea scanării confirmării. (2) 79% dintre pacienții MUM evaluabili care au primit cel puțin o scanare post-inițială au prezentat contracție tumorală. Datele privind rata generală de răspuns (ORR) nu sunt încă mature și urmărirea continuă. (3) Doza combinată pentru extinderea dozei de fază 1/2 este selectată pe baza așteptărilor de activitate și a toleranței generale în cohorta de tratament mai mare. (4) La pacienții MUM, evenimentele adverse observate legate de tratamentul terapiei combinate cu arovasetib și binimetinib includ în principal: greață, vărsături, diaree, erupție cutanată, edem, creștere AST / ALT și creștere CK (GG gt; 10%); tensiune arterială scăzută (GG lt; 10%).

Strategia de dezvoltare clinică a IDEAYA în MUM se concentrează pe combinația de darovasertib, inclusiv combinația cu inhibitorul MEK binimetinib și un studiu clinic separat cu inhibitorul cMET crizotinib (crizotinib). Fiecare studiu se bazează pe cooperarea cu Pfizer pentru studii clinice și acorduri de aprovizionare cu medicamente.