Eprenetapopt +azacitidina este mai bună decât Azacitidina în tratamentul TP53 Mutant Sindromul Mielodisplazic (MDS)!

Aprea Therapeutics este o companie biofarmaceutică cu sediul în Boston, SUA, concentrându-se pe dezvoltarea și comercializarea de terapii inovatoare de cancer, care pot reactiva tumora supresoare de proteine p53. Recent, compania a anunțat principalele rezultate ale unui studiu clinic de fază 3, care evaluează eprenetapopt (APR-246) combinat cu azacitidină (AZA) și monoterapie AZA în tratamentul sindromului mielodisplazic mutant TP53 (MDS). Eficacitate și siguranță.

eprenetapopt (APR-246, cunoscut și sub numele de PRIMA-1MET) este o moleculă mică care s-a dovedit a restabili proteina p53 mutantă și inactivată la conformație și funcția p53 de tip sălbatic, a o reactiva și a induce celulele canceroase umane moartea celulară programată.

Rezultatele anunțate de această dată au arătat că studiul nu a atins criteriul final principal al ratei complete de răspuns (CR): la întreruperea datelor, comparativ cu grupul AZA, CR al grupului eprenetapopt+AZA a fost mai mare, dar nu a atins semnificația statistică. Dintre cei 154 de locuitori cu intenție de tratament (ITT), CR din grupul eprenetapopt+AZA a fost de 33,3% (IÎ 95%: 23,1%-44,9%), iar grupul AZA a fost de 22,4% (IÎ 95%: 13,6%-33,4%) ( p=0,13).

La momentul reducerii datelor, deși analiza anumitor criterii finale secundare (rata de răspuns obiectiv [ORR] și durata răspunsului [DOR]) părea să fie benefică pentru grupul eprenetapopt+AZA, nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic. Supraviețuirea globală a celor două grupuri (SG) Mediana este similară. Alți pacienți care nu au ajuns la CR în studiu primesc încă tratament, iar datele vor fi analizate la un moment prestabilit în viitor specificat în planul de analiză statistică. Asocierea dintre eprenetapopt și AZA a fost bine tolerată, iar profilul evenimentelor adverse a fost similar cu studiul clinic anterior de fază 2. Pe măsură ce timpul de urmărire al pacientului crește, se va efectua o analiză de urmărire a datelor studiului (inclusiv a criteriilor finale secundare). Compania intenționează să publice aceste date la viitoarele conferințe științifice.

Dr. Eyal Attar, Chief Medical Officer al Aprea, a declarat: "Deși suntem dezamăgiți că rezultatele de top nu au atins semnificație statistică, încă mai credem că eprenetapopt poate oferi beneficii clinice pentru pacienții cu tumori maligne mutante TP53. Pe măsură ce datele continuă să se maturizeze, vom continua să analizăm datele și să urmărim pacienții care sunt încă în curs de tratament de cercetare. Celelalte studii clinice ale noastre continuă să progreseze și ne menținem angajamentul de a pune în aplicare planul nostru de dezvoltare clinică."

Structura moleculară APR-426 (sursa imaginii: selleck.cn)

MDS este o tumoare malignă a celulelor stem hematopoietice. Măduva osoasă nu poate produce un număr suficient de celule sanguine sănătoase. Despre 30-40% dintre pacienții cu MDS va progresa la leucemie mieloidă acută (AML), și mutații în p53 tumora supresoare proteine sunt considerate a duce direct la progresia bolii și prognosticul general săraci.

Eprenetapopt combinat cu azacitidină a demonstrat o eficacitate puternică în tratamentul pacienților cu SMD mutant tp53 și LMA. Datele studiului de fază 2 publicate la cea de-a 25-a conferință a Societății Europene de Hematologie (EHA) din iunie 2020 au arătat că: la pacienții cu SMD, rata globală de răspuns (ORR) este de 75 %, iar rata de răspuns completă (CR) este de 57%; La pacienții cu AML, ORr a fost de 78%, iar CR a fost de 33%. Supraviețuirea globală mediană (SG) a fost de 12,1 luni, iar SG mediană pentru pacienții cărora li s- au administrat cel puțin 3 cicluri de tratament a fost de 13,7 luni.

Gena supresoare a tumorii p53 este cea mai frecventă genă mutantă în tumorile umane, reprezentând aproximativ 50% din tumorile umane. Aceste mutații sunt de obicei asociate cu rezistența la medicamente anticanceroase și supraviețuirea generală slabă, și reprezintă o nevoie majoră de medicale nesatigene în tratamentul cancerului.

eprenetapopt (APR-246, cunoscut și ca PRIMA-1MET) este o moleculă mică care poate restabili activitatea mutantului p53 și induce apoptoza. eprenetapopt este un promedicament care poate fi convertit în compusul activ de metilen quinuclidinone (MQ), care este un receptor Michael care se leagă de mutant p53 prin cisteină și restabilește conformație p53 de tip sălbatic și funcția. s-a demonstrat că eprenetapopt reactivează proteina p53 mutantă și inactivată, inducând astfel moartea programată a celulelor canceroase umane.

eprenetapopt a fost observat într-o varietate de cancere solide și cancere de sânge în activitatea preclinică antitumorală, inclusiv sindromul mielodisplazic (MDS), leucemie mieloidă acută (AML) și cancer ovarian. În plus, eprenetapopt a fost observat pentru a avea un puternic efect sinergic cu medicamente anticanceroase tradiționale (cum ar fi chimioterapia), precum și cu mai noi medicamente pe bază de mecanism anticancer și inhibitori imuno-oncologie punct de control. În plus față de studiile preclinice, a fost finalizat un proiect clinic de fază 1/2, care confirmă faptul că eprenetapopt are o bună siguranță, răspuns clinic biologic și confirmat în afecțiunile hematologice maligne și tumorile solide cu mutație genetică TP53. Studiul clinic cheie de fază 3 al eprenetapopt combinat cu AZA pentru tratamentul de primă linie al MDS mutant TP53 a fost finalizat, iar alte studii clinice pentru tratamentul afecțiunilor maligne hematologice și tumorilor solide sunt în curs de desfășurare.

Anterior, FDA SUA a acordat eprenetapopt denumirea de droguri descoperire (BTD), denumirea de droguri orfane (ODD), și desemnarea fast track (FTD) pentru tratamentul MDS. În plus, FDA a acordat, de asemenea, desemnarea eprenetapopt fast track (FTD) pentru tratamentul AML; Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a acordat, de asemenea, eprenetapopt denumirea de medicament orfan pentru tratamentul MDS, LMA și cancerul ovarian.

În plus față de eprenetapopt, Aprea are, de asemenea, un medicament, APR-548, care este o nouă generație de reactivator cu moleculă mică p53, care prezintă biodisponibilitate orală ridicată în liniile celulare canceroase mutante TP53 și are eficacitate sporită în comparație cu eprenetapopt Este eficace și a arătat inhibarea creșterii tumorii in vivo după administrarea orală la șoarecii purtători de tumori. Se preconizează că studiul clinic de fază 1 al APR-548 va începe în primul trimestru al anului 2021.