Inhibitor Lupkynis: Indiferent de tipul biopsiei, îmbunătățește remisia renală!

Aurinia Pharma este o companie biofarmaceutică dedicată dezvoltării de terapii inovatoare pentru boli renale și boli autoimune. Recent, compania a anunțat la National Kidney Foundation (NKF) 2021 spring clinical meeting datele suplimentare privind eficacitatea medicamentului oral Lupkynis (voclosporin) pentru tratamentul nefritei lupus (LN) în două studii clinice cheie, AURA-LV și AURORA 1. . Rezultatele au arătat că, indiferent de progresia bolii la momentul diagnosticării, Lupkynis are potențialul de a îmbunătăți remisia renală. În comparație cu micofenolatul mofetil (FPM) și terapia orală cu corticosteroizi în doză mică în monoterapie, Lupkynis combinat cu FPM și terapia cu corticosteroizi orali în doză mică au produs un beneficiu terapeutic în subgrupul de biopsie.

Nefrita lupică (LN) este una dintre cele mai grave și frecvente complicații ale lupusului eritematos sistemic autoimun (LES). Poate provoca leziuni renale ireversibile și poate crește semnificativ riscul de insuficiență renală, evenimente cardiace și deces. FPM și corticosteroizii orali în doză mică sunt considerați standardul de îngrijire (SoC) pentru tratamentul LN. În ianuarie 2021, Lupkynis a fost aprobat de FDA din SUA și a devenit prima terapie orală pentru tratamentul LN. Indicațiile medicamentului sunt: combinate cu un plan de tratament imunosupresor de fond pentru tratamentul pacienților adulți cu LN activ.

Vorbitorul conferinței, fondatorul și directorul Centrului Lupus de la Columbia University Irvine Medical Center și director al studiilor clinice pentru reumatism, Anca D. Askanase, MD, a declarat: "Pacienții LN întârzie uneori diagnosticarea și adesea răspunsul incomplet la tratament, ceea ce crește leziunile renale. Și posibilitatea complicațiilor de la alte boli. Aceste date susțin potențialul Lupkynis ca instrument important pentru controlul LN, indiferent de clasificarea bolilor."

Datele de la 532 de pacienți din studiul AURA- LV și studiul AURORA 1 au fost integrate în analiza post- hoc completă a răspunsului renal (CRR) a clasificării biopsiei LN. Studiul AURA-LV și studiul AURORA 1 sunt similare ca design și populația de pacienți. Datele celor două studii provin de la pacienți tratați cu doza recomandată de Lupkynis de 23, 7 mg de două ori pe zi (AURA- LV n= 89, AURORA 1 n= 179) sau de la un placebo asociat (AURA- LV n= 88, AURORA 1 n= 178), utilizat pentru analiza sumară. Nefrita lupică (LN) poate fi împărțită în șase tipuri în funcție de modificările sale patologice: de la tipul I la tipul VI și prognosticul de la bine la sărac.

Analiza cumulată a arătat că ratele de șanse (OR) ale grupului Lupkynis și ale grupului placebo în ceea ce privește CRR au fost: 4, 26 pentru pacienții puri de tip III (p=0, 0054), 2, 59 pentru pacienții puri de tip IV (p=0, 0005) și pacienții puri de tip V A fost de 1, 5 (p=0, 4090), 2, 68 (p=0, 0166) pentru pacienții cu pacienți cu copii de tip III/ IV și V amestecați. O valoare de 1 sau mai mare indică faptul că Lupkynis este mai bun decât placebo. Tipul V pur este cel mai puțin frecvent, cu 75 de pacienți în 2 studii. Scopul acestor două studii clinice nu este de a detecta diferențe semnificative între cele două grupuri de tratament prin clasificarea biopsiei.

LN este inflamația severă a rinichilor cauzată de LES, care reprezintă progresul grav al LES. Dacă nu este controlată în mod eficient, aceasta poate provoca leziuni tisulare permanente și ireversibile la nivelul rinichilor, ceea ce duce la o boală renală în stadiu terminal (ESRD), care pune viața în pericol.

În decembrie 2020, medicamentul pentru anticorpi GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab) a fost aprobat de FDA din SUA și a devenit primul medicament care a tratat LN. Acest medicament este potrivit pentru tratamentul pacienților adulți cu LN activ care primesc tratament standard. Benlysta a fost aprobat pentru comercializare în 2011 și este primul medicament nou aprobat pentru tratamentul lupusului eritematos sistemic (LES) în ultimii 50 de ani. În China, Benlysta (Benlysta, belimumab injectabil) a fost aprobat în iulie 2019. Fiind primul agent biologic din lume aprobat pentru tratamentul LES, Britton a fost aprobat în China pentru a fi combinat cu tratamentul convențional, care este potrivit pentru pacienții adulți activi și autoanticorp pozitivi cu LES care încă au activitate ridicată a bolii pe baza tratamentului convențional.

Lupkynis este primul medicament oral pentru a trata LN. Într- un studiu clinic pivot, pacienții cărora li se administrează Lupkynis în combinat cu terapia standard de îngrijire (SoC) sunt de peste două ori mai predispuși să obțină remisiune renală decât pacienții cărora li se administrează tratament tipic soc, iar rata de scădere a raportului proteine- creatinină urină (UPCR) este mai mare decât cea a pacienților cărora li se administrează tratament tipic cu SoC. SoC tratează pacienții de două ori. UPCR este o metodă standard de măsurare utilizată pentru monitorizarea nivelului de proteine din rinichi. Intervenția timpurie și remisia renală sunt asociate cu rezultate mai bune pe termen lung și prevenirea leziunilor renale ireversibile. Pacienții tratați cu Lupkynis au prezentat rate de răspuns îmbunătățite la toți parametrii categoriei de activitate imună LN studiată.

structura voclosporin (sursa imagine: Aurinia)

voclosporin este un inhibitor de calcineurină (CNI) nou și potențial cel mai bun din clasă, cu date clinice la mai mult de 2600 de pacienți cu indicații multiple. voclosporina este un imunosupresor cu un mecanism sinergic și dual de acțiune. voclosporina stabilizează podocitele renale prin inhibarea calcineurinului (CN), blocând expresia IL-2 și răspunsul imun mediat de celulele T. Comparativ cu CNI tradiționale, voclosporin are o relație farmacocinetică și farmacodinamică mai previzibilă (monitorizarea terapeutică a medicamentului nu poate fi necesară), creșterea potenței (comparativ cu ciclosporina a) și îmbunătățirea profilului metabolic.

Din punct de vedere structural, voclosporina este un analog al ciclosporinei A (ciclosporina A) cu o extensie suplimentară de carbon cu un singur lanț, cu o legătură dublă (legătură ene) pe lanțul cu un singur carbon. voclosporina se leagă de ciclofilina A (ciclofilina A) pentru a forma un complex heterodimer, care apoi leagă și inhibă calcineurina pentru a exercita un efect imunosupresor. Afinitatea de legare a voclosporinei și ciclosporina A la proteina ciclofilină umană este echivalentă, dar lanțul etilo-etilnic al voclosporinei poate induce modificări structurale ale calcineurinei atunci când este legată, ceea ce poate duce la intensificarea activității imunosupresoare.

În plus față de nefrita lupus (LN), Aurinia este, de asemenea, în curs de dezvoltare voclosporin picături oftalmice (VOS) pentru tratamentul ochiului uscat (DES). În prezent, există 3 medicamente aprobate de FDA pentru tratamentul DES, dintre care 2 sunt CNI. VOS are potențialul de a îmbunătăți tratamentul DES prin reducerea timpului pentru a atinge ameliorarea obiectivă și subiectivă a simptomelor și semnelor DES.