Primul inhibitor ATR al Merck Berzosertib + Topotecan Proof-of-concept Faza 2 Studiul a demonstrat o eficiență puternică!

Merck (Merck KGaA)' unitatea de afaceri de îngrijire a sănătății Merck Serono (EMD Serono) a anunțat recent progresul clinic cheie al medicamentului anticancerigen țintit berzosertib (M6620), care este o ataxie telangiectazie selectivă de primă clasă, puternică și inhibitor de proteine ​​legate de Rad3 (ATR), ATR este principalul activator al răspunsului la stres de replicare. Berzosertib poate bloca activitatea ATR în celulele canceroase pentru a preveni celulele canceroase să repare daunele ADN cauzate de chimioterapie, inducând astfel moartea celulelor canceroase, regresia tumorii și îmbunătățind efectul chimioterapiei.

Berzosertib, cunoscut anterior sub numele de VX-970, a fost licențiat de Merck de la Vertex Pharmaceuticals în 2017. Acest medicament este avantajul principal al proiectului de inhibare a răspunsului la deteriorarea ADN-ului Merck (DDR) și unul dintre cei mai avansați inhibitori ATR în dezvoltarea clinică a oncologiei industria. Unu. Ca parte a noului proiect de studiu clinic DDRiver, Merck investighează inhibitorii DDR care vizează căile de semnalizare în mai mult de 10 studii clinice pentru diferite tipuri de tumori.

Chimioterapia distruge ADN-ul celulelor canceroase, provoacă moartea celulelor și micșorează tumorile. Dar, în timp, chimioterapia poate eșua la unii pacienți. Acest lucru se datorează parțial mecanismului eficient de reparare a deteriorării ADN-ului utilizat de celulele tumorale. Prin screening genetic chimic, cercetătorii au descoperit că inhibarea ATR (principalul activator al stresului de replicare) și inhibarea topoizomerazei I (TOP1, ribozima care inhibă instabilitatea genomului) se găsesc în cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). Citotoxicitate sinergică.

Structura moleculară a berzosertib (sursa imaginii: medchemexpress.com)

Conform anunțului, rezultatele unui studiu de probă de concept de fază II (NCT02487095) efectuat de Institutul Național al Cancerului (NCI) și publicat în revista medicală internațională Cancer Cell (NCT02487095) a confirmat faptul că berzosertib (inhibiția ATR) ) combinat cu chimioterapie topotecan (inhibitor TOP1) în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar recurent cu celule mici (SCLC) are un efect semnificativ, cu o rată de răspuns obiectivă (ORR) de 36% (n=9/25), atingând valoarea primară obiectiv final. În special, în rândul pacienților cu remisie cu rezistență la platină, majoritatea pacienților prezintă remisie de durată, în timp ce pacienții cu rezistență la platină mor de obicei în câteva săptămâni de la recidivă.

Topotecanul este un inhibitor TOP1, un regim de chimioterapie standard pentru îngrijirea tratamentului de linia a doua a cancerului pulmonar cu celule mici și este asociat cu o rată de răspuns scăzută, în special în bolile rezistente la platină. Rezultatele studiului NCI evidențiază vulnerabilitatea tumorilor SCLC la inhibarea ATR datorită nivelurilor ridicate de stres de replicare, precum și potențialul berzosertib și topotecan de a îmbunătăți eficacitatea topotecanului la pacienții rezistenți la chimioterapie. Aceste date se bazează pe rezultatele unui studiu de fază I publicat mai devreme în acest studiu de dovadă a conceptului, iar aceste rezultate indică, de asemenea, că combinația de berzosertib și topotecan are beneficii potențiale pentru pacienții cu SCLC rezistenți la platină.

NCI efectuează, de asemenea, un alt studiu de fază II (NCT03896503) pentru a evalua regimul combinat de berzosertib + topotecan și regimul cu un singur agent de topotecan pentru tratamentul cancerului pulmonar recurent cu celule mici. Acesta este în prezent singurul efectuat în această populație de pacienți. Un studiu controlat randomizat al medicamentelor combinate. În plus, Merck Serono a inițiat, de asemenea, un studiu global de fază II, deschis, cu un singur braț (DDRiver SCLC 250) pentru a evalua în continuare eficacitatea berzosertib + topotecan în tratamentul cancerului pulmonar recurent cu platină rezistent la platină. , primul caz Pacientul a fost inclus în proces. Planul de studiu include aproximativ 80 de pacienți în aproximativ 41 de locuri de studiu din Asia, Europa și America de Nord.

Aceste rezultate sunt în plus față de rezultatele unui studiu deschis, randomizat, de fază II (protocolul NCI 9944) sponsorizat de NCI, care a evaluat eficacitatea berzosertib în combinație cu gemcitabină și gemcitabină singure în tratamentul recidivat, rezistent la platină. cancer ovarian seros de înaltă calitate. Rezultatele studiului au fost publicate în The Lancet Oncology în 2020. Acest studiu a fost realizat printr-un acord separat de cercetare și dezvoltare cooperativă (CRADA) între NCI și Merck. Este primul studiu randomizat al inhibitorilor ATR pentru orice tip de tumoră. Rezultatele arată că, în acest mediu de tratament, adăugarea berzosertib la gemcitabină are beneficii de tratament, care includ o supraviețuire îmbunătățită fără progresie (SFP).

Investigatorul principal al studiului NCI cu dovezi de concept II și cercetătorul NCI Anish Thomas, MD, au declarat: GG; Cancerul neuroendocrin cu celule mici (SCNC), inclusiv cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC), are un prognostic slab și este un provocare clinică majoră. În acest studiu, terapia combinată a berzosertibului și topotecanului a arătat o rată de remisie mai mare decât se aștepta și o remisie de durată la pacienții cu SCLC rezistente la platină, evidențiind efectul acestei terapii combinate asupra pacienților cu acest tip de cancer refractar Potențial terapeutic."

Danny Bar-Zohar, șeful global al Merck Serono, a declarat:" Suntem încurajați de aceste rezultate promițătoare. Ca parte a poziției noastre de lider în cercetarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului, suntem dornici să luăm măsuri suplimentare într-un studiu potențial de înregistrare pentru tratamentul SCLC. Studiază berzosertib."