Progresul în construcția de Chiral 1,4-Diazepane module structurale de enzimatice intramoleculare asimetrice reductiv amination

Insomnia este o tulburare de somn comune, cu o incidență ridicată în populație. Suvorexan este un nou tip de hipnotice. Acesta a fost primul antagonist al receptorilor orexin aprobat de FDA SUA în 2014 pentru tratamentul dificultăților de a adormi sau de a menține somnul. Cu toate acestea, este încă o provocare pentru a sintetiza eficient chiral 1,4-Diazepanes inel, care este unitatea structurală cheie a Suvoressen.

Echipa de biocataliză și inginerie chimică verde condusă de Zhu Dunming și Wu Qiaqing, cercetători de la Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, Academia Chineză de Științe, a urmat utilizarea imine reductază pentru a cataliza reducerea asimetrică a α, β-nesaturate imines pentru a sintetiza intermediari cheie de morfinan (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), imine reductaza catalizata aminationa reductiva asimetrica intramoleculara pentru a construi compusi chiral 1,4-Diazepanes.

Studiul a constatat că cele două enzime au prezentat stereoselectivitate complementară prin screening biblioteca de imine reductază, iar excesul enantiomeric al produselor de configurare (R)- sau (S)au fost ambele mai mari de 99%. Imine reductaza (R)-selectivă care produce intermediar suvorexan a fost modificată pentru a obține un mutant cu o creștere de 61 de ori a eficienței catalitice, iar două enzime complementare stereoselective au fost folosite pentru a sintetiza o serie de caracteristici structurale diferite Chiral 1,4-Diazepanes compuși oferă un nou modul structural pentru dezvoltarea de noi medicamente. Studiul a relevat factorii cheie pentru îmbunătățirea activității catalitice a enzimelor mutante prin calcularea funcției de densitate și calcule ale dinamicii moleculare și a extins ideea de modificare a enzimelor.

Activitatea de cercetare este susținută de proiecte naționale cheie de cercetare și dezvoltare, proiecte conexe ale Academiei Chineze de Științe și proiecte Tianjin Science and Technology Plan. Rezultatele cercetării relevante au fost publicate recent pe ACS Catalysis. Doctorandul Xu Zefei și cercetătorul asociat Yao Peiyuan de la Institutul de Tehnologie Tianjin sunt co-primii autori ai lucrării.

Link-uri de hârtie:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400