Prima fază 3 inhibitor de export nuclear Xpovio are un efect semnificativ, și antengene este introdus în China!

Karyopharm Therapeutics, un partener Antengene, a anunțat recent rezultatele pozitive de top-line ale fazei 3 parte a randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, crossover SEAL studiu la Conjunctiv Tesut Oncology Society 2020 Annual Meeting (CTOS 2020). Studiul a fost efectuat la pacienți cu liposarcom dediferențiat avansat, nerezectabil, care primiseră anterior cel puțin două terapii și a evaluat eficacitatea și siguranța Xpovio (selinexor) ca monoterapie comparativ cu placebo. Rezultatele au arătat că studiul a atins criteriul final principal, iar Xpovio a prelungit semnificativ supraviețuirea fără progresie (SFP) comparativ cu placebo.

Rezultatele studiului SEAL au marcat primele date clinice pozitive în stadiu avansat ale Xpovio în tumorile solide, evidențiind progresul semnificativ al potențialului viitor al medicamentului în alte indicații tumorale solide. Pe baza rezultatelor studiului, Karyopharm intenționează să depună o nouă cerere de medicament (NDA) la FDA SUA în primul trimestru al anului 2021, solicitând aprobarea pentru Xpovio pentru a trata pacienții cu liposarcom dediferențiat. Dacă este aprobat, Xpovio va deveni primul medicament oral non-chimioterapeutic pentru tratamentul liposarcomului dediferențiat. Datele încurajatoare din cercetarea SEAL oferă, de asemenea, o bază teoretică suplimentară pentru avansarea dezvoltării clinice a Xpovio în alte indicații tumorale solide, inclusiv cancerul endometrial, glioblastom, cancer pulmonar și altele care suferă în prezent cancer de cercetare clinică.

Datele specifice publicate în cadrul reuniunii CTOS 2020 au arătat că SFP mediană în grupul XPovio a fost de 2,83 luni și că în grupul placebo a fost de 2,07 luni (HR=0,70; p=0,023). Aceste date arată că tratamentul cu Xpovio reduce riscul de progresie a bolii sau de deces cu 30% comparativ cu placebo. Rata estimată de supraviețuire fără progresie de 6 luni (SFP) a fost de 23,9% în grupul cu XPovio și de 13,9% în grupul placebo; rata estimată de supraviețuire la SFP la 12 luni a fost de 8,4% în grupul cu XPovio și de 2% în grupul placebo. 7,5% dintre pacienții din grupul cu Xpovio au avut o sarcină a bolii (măsurată prin mărimea leziunii țintă) redusă cu ≥15% și niciun pacient din grupul placebo nu a atins acest nivel.

Studiul a permis pacienților care au luat un placebo și au avut progresia obiectivă a bolii să fie transferați în grupul de tratament cu Xpovio. Comparativ cu cei care au intrat în grupul placebo de la începutul studiului și nu au fost transferați niciodată în grupul de tratament cu Xpovio, supraviețuirea globală mediană (SG) a pacienților tratați cu Xpovio a arătat o tendință de îmbunătățire: pacienții cărora li s- a administrat Xpovio, mediana supraviețuirii globale (SG) a fost de 9,99 luni, în timp ce sistemul de operare median la pacienții care nu au primit niciodată tratament cu Xpovio a fost de 9,07 luni (HR=0,69; p=0,122).

În acest studiu, siguranța Xpovio este în concordanță cu studiile clinice anterioare. Comparativ cu studiile clinice pentru tratamentul pacienților cu mielom multiplu și limfom difuz cu celule B mari (DLBCL), există mai puține reacții adverse hematologice și infecțioase. În cadrul studiului, cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament (EA) au fost citopeniile și simptomele gastrointestinale și fizice. Majoritatea evenimentelor adverse pot fi controlate prin ajustarea dozei și/sau prin îngrijirea standard de susținere. Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice legate de tratament au fost greața (81%), pierderea poftei de mâncare (60%), oboseala (51%) și vărsături (49%), în principal evenimente de gradul 1 și 2. Cele mai frecvente evenimente adverse legate de tratament de gradul 3 și 4 au fost anemia (19%), hiponatremia (11%), trombocitopenia (10%) și oboseala (10%).

Mrinal M. Gounder, investigator șef al studiului SEAL și medic curant la Sloan Kettering Cancer Center Sarcom Service and Development Treatment Service Center, a declarat: "Liposarcom dediferențiat este o tumoare deosebit de agresivă care apare în țesutul adipos uman. Acesta este asociat cu o rată ridicată de metastaze, recurență și mortalitate. Din păcate, există puține opțiuni eficiente de tratament pentru pacienții cu boală avansată. Datele prezentate în cadrul reuniunii CTOS 2020 au arătat că, în comparație cu grupul placebo, numărul median de pacienți tratați cu Xpovio nu a fost supraviețuireprogresivă (SFP) a fost îmbunătățit semnificativ din punct de vedere statistic. Pentru acești pacienți, extinderea SFP este un obiectiv clinic important, deoarece dezvoltarea rapidă a acestei boli se traduce adesea prin moarte timpurie."

Dr. Sharon Shacham, președinte și director științific al Karyopharm, a declarat: "Suntem încântați să vă împărtășim rezultatele importante ale fazei SEAL 3 parte a studiului. Aceasta este prima, date clinice avansate de Xpovio în indicațiile tumorale solide. Credem că aceste date sunt puternice. Acest lucru sprijină obiectivul nostru de a dezvolta Xpovio de două ori pe săptămână ca o terapie orală eficientă, convenabilă și nouă pentru a extinde supraviețuirea fără progresie (SFP) a pacienților cu liposarcom dediferențiat nerezecabil avansat. Revizuim aceste date Sunt deosebit de încântat, deoarece Xpovio este prima terapie orală care arată activitate la pacienții cu liposarcom tratat anterior. Așteptăm cu nerăbdare să prezinte o nouă cerere de droguri la US Food and Drug Administration (FDA) în primul trimestru al anului 2021 (NDA), care solicită aprobarea pentru Xpovio pentru a trata pacienții în studiul SEAL. Dacă este aprobat, Xpovio va deveni primul medicament oral non-chimioterapeutic utilizat pentru tratarea pacienților cu liposarcom dediferențiat."

Xpovio este un inhibitor selectiv al exportului nuclear (SINE) în primul rând în clasă. În august 2018, Deqi Pharmaceutical și Karyopharm Therapeutics au ajuns la o cooperare strategică pentru a dezvolta în comun 4 medicamente orale inovatoare, inclusiv 3 antagoniști SINE XPO1 Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor și un inhibitor cu țintă dublă PAK4 și NAMPT KPT -9274. În ianuarie 2019, ATG-010 (Xpovio) a primit aprobareclinică în China pentru tratamentul mielomului multiplu refractar și recidivat. Acest medicament este, de asemenea, primul inhibitor selectiv al exportului nuclear dezvoltat pe piața chineză pentru mielom multiplu (SINE).

Ingredientul farmaceutic activ al Xpovio este selinexor, care este un compus de pionierat, oral, inhibitor selectiv al exportului nuclear (SINE) care se leagă și inhibă proteina de export nuclear XPO1 (cunoscută și sub numele de CRM1), rezultând în proteina supresoare a tumorii din nucleul Acumulare, care va reporni și amplifica funcția lor supresoare a tumorii, ducând la apoptoza selectivă a celulelor canceroase fără impact semnificativ asupra celulelor normale.

În Statele Unite, Xpovio a fost aprobat de FDA pentru 2 indicații tumorale pentru tratamentul mielomului multiplu refractar de cinci ori (MM) și a limfomului cu celule B mari (DLBCL) recidivat sau refractar difuz, în special: ( 1) Combinat cu dexametazona, utilizat pentru recidive care au primit cel puțin 4 terapii în trecut și sunt refractare la cel puțin 2 inhibitori proteici (PI) , cel puțin 2 agenți imunosupresoare (IMiD) și un anticorp monoclonal anti-CD38 Pacienți cu mielom multiplu refractar (RRMM). (2) Pentru tratamentul pacienților adulți cu DLBCL recidivat sau refractar care au primit cel puțin 2 terapii sistemice, inclusiv DLCBL cauzate de limfom folicular (FL).

Este demn de menționat faptul că Xpovio este primul și singurul inhibitor de export nuclear (SINE) aprobat de FDA. Acest medicament este, de asemenea, primul medicament aprobat pentru noua țintă a mielomului (XPO1) din 2015. În plus, Xpovio este în prezent singura terapie orală cu un singur agent aprobată pentru tratamentul DLBCL recidivat sau refractar.

În prezent, Xpovio suplimentare noi cereri de droguri (sNDA) pentru tratamentul de a doua linie de mielom multiplu este în curs de revizuire de fda sua. Dacă este aprobat, Xpovio va oferi un supliment important la modelul de tratament pentru pacienții cu MM recidivat sau refractar. În prezent, Karyopharm evaluează potențialul de selinexor pentru a trata o serie de malignități hematologice și tumori solide în mai multe studii clinice de la mijlocul la sfârșitul anului, inclusiv mielom multiplu (MM), difuze mari cu celule B limfom (DLBCL), liposarcom (SEAL) Cercetare), cancer endometrial, glioblastom recurent.