FDA din SUA acceptă o nouă generație de inhibitor PI3Kδ / combinație nouă de anticorpi monoclonali CD20 (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics este o companie biofarmaceutică dedicată dezvoltării de terapii inovatoare pentru bolile mediate de celulele B. Recent, compania a anunțat că Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a acceptat o cerere de licență biologică (BLA) pentru ublituximab, combinată cu Ukoniq (bumbralisi) (programul U2), pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice (CLL) și a celor mici celule Pacienți cu limfom (SLL). FDA a desemnat" Prescription Drug Fees Act" Data țintă (PDUFA) este 25 martie 2022. FDA a notificat, de asemenea, compania că în prezent nu intenționează să convoace o reuniune a comitetului consultativ pentru a discuta această cerere.

Dacă este aprobat, regimul U2 va oferi un regim nou, fără chimioterapie, pentru pacienții cu LLC / SLL recidivată / refractară (tratată) care nu au primit anterior tratament (tratament inițial) și au primit anterior tratament. În protocolul U2, ublituximab este un nou anticorp monoclonal anti-CD20 glicoinginer care vizează un epitop unic al antigenului CD20 pe limfocitele B mature. Ukoniq este un inhibitor PI3Kδ de nouă generație oral, o dată pe zi, care inhibă în mod unic CK1-ε, ceea ce îi poate permite să depășească unele dintre problemele de toleranță asociate cu inhibitorul PI3Kδ din prima generație.

În februarie 2021, Ukoniq (umbralisib, tablete de 200 mg) a primit aprobarea accelerată de la FDA din SUA pentru tratamentul: (1) Pacienților cărora li s-a administrat cel puțin un tip de limfom de zonă marginală recidivantă sau refractară (MZL) pe baza unui anti-CD20 regim (2) Pacienți adulți cu limfom folicular recidivant sau refractar (FL) care au primit cel puțin 3 terapii sistemice. În ceea ce privește medicația, doza recomandată de Ukoniq este de 800 mg (4 comprimate), administrată o dată pe zi pe cale orală cu alimente.

Merită menționat faptul că Ukoniq este prima și singura fosfoinozidă-3-kinază δ (PI3K-δ) și cazeină kinază 1 orală, o dată pe zi, aprobată pentru tratamentul MZL și FL recidivate / refractare. -ε (CK1-ε) inhibitor dual.

U2 BLA se bazează pe rezultatele pozitive ale studiului global de fază III UNITY-CLL. Studiul a fost efectuat la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) recidivată / refractară (tratată anterior) și tratată anterior (tratament inițial). A evaluat eficacitatea și siguranța regimului U2 și a comparat-o cu obinutuzumab + clorambucil Schema (O + Chl) a fost comparată. Procesul a fost realizat în conformitate cu acordul de evaluare a programului special (SPA) încheiat cu FDA.

Datele detaliate ale studiului au fost anunțate la reuniunea anuală a Societății Americane de Hematologie (ASH) din decembrie 2020. Rezultatele au arătat că studiul a atins obiectivul principal: Conform evaluării comitetului independent de revizuire (IRC), o monitorizare de 36,7 luni, comparativ cu grupul de tratament cu O + Chl, grupul de tratament cu U2 a avut o supraviețuire statistic semnificativă fără progresie (SFP) Ameliorare semnificativă a semnificației (SFP mediană: 31,9 luni față de 17,9 luni; HR=0,546; p<>

Este deosebit de demn de menționat faptul că îmbunătățirea PFS a regimului U2 comparativ cu regimul O + Chl a fost consecventă în toate subgrupurile testate, inclusiv pacienții nou tratați (PFS mediană: 38,5 luni vs 26,1 luni, HR=0,482 ) Și pacienți recidivați / refractari (SFP mediană: 19,5 luni vs 12,9 luni, HR=0,601).

În plus, rata generală de răspuns (ORR) a grupului U2 a fost semnificativ mai mare decât cea a grupului O + Chl (ORR: 83,3% vs 68,7%; p< 0,001).="" în="" ceea="" ce="" privește="" siguranța,="" pentru="" grupul="" u2,="" când="" timpul="" mediu="" de="" expunere="" la="" tratament="" este="" de="" 21="" de="" luni,="" severitatea="" celor="" mai="" multe="" evenimente="" adverse="" (ae)="" este="" de="" gradul="" 1="" sau="" 2="" și="" este="" relativ="" între="" echilibrul="" pacienților="" nou="" tratați="" și="">

Leucemia limfocitară cronică (LLC) este cel mai frecvent tip de leucemie la adulți. Se estimează că în 2020, 45.000 de cazuri noi de LLC vor fi diagnosticate la nivel mondial. Deși simptomele și semnele LLC pot dispărea pentru o vreme după tratamentul inițial, boala este considerată incurabilă și mulți pacienți vor necesita tratament suplimentar din cauza recurenței celulelor maligne.

Ublituximab este un nou tip de anticorp monoclonal anti-CD20 glicoinginer care vizează un epitop unic de antigen CD20 pe limfocitele B mature. Acest epitop este diferit de mulți anticorpi monoclonali CD20 în prezent pe piață, inclusiv ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101). În prezent, ublituximab se află în faza III de dezvoltare clinică pentru tratamentul LLC și al sclerozei multiple (SM).

Umbralisib este un inhibitor cu acțiune duală a PI3Kδ și CK-1ε, care îi poate permite să depășească unele dintre problemele de toleranță asociate cu prima generație de inhibitori PI3Kδ. Fosfatidilinozitol-3 kinaza (PI3K) este o clasă de enzime implicate în proliferarea și supraviețuirea celulelor, diferențierea celulară, transportul intracelular și imunitatea și alte funcții celulare. PI3K are patru subtipuri (α, β, δ și γ), dintre care subtipul is este puternic exprimat în celule de origine hematopoietică și este adesea asociat cu limfom asociat celulelor B.

Umbrasib are potențial nanomolar pentru subtipul delta al PI3K și are o selectivitate ridicată pentru subtipurile alfa, beta și gamma. Umbralisib inhibă, de asemenea, în mod unic cazeina kinază 1-ε (CK1-ε), care poate avea un efect anticanceros direct și poate modula, de asemenea, activitatea celulelor T asociată cu evenimente adverse mediate de imunitate observate în inhibitori anteriori ai PI3K.

Inhibitorii PI3Kδ aprobați în prezent sunt legați de toxicitatea autoimună, cum ar fi toxicitatea hepatică, toxicitatea pulmonară și colita. În comparație cu inhibitorii PI3K aprobați, diferența specifică a umbralisibului, efectul său inhibitor unic asupra CK1-ε și structura sa chimică unică și brevetată pot avea caracteristici diferite în clasa inhibitorilor PI3K.