FDA americană aprobă Amgen Lumakras: prima terapie vizată KRAS din lume

Amgen (AMGEN) a anunțat recent că Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat medicamentul anticancer țintit Lumakras (sotorasib, AMG 510), care este un inhibitor KRASG12C pentru tratamentul a cel puțin unuia care a primit anterior o terapie sistemică și Metoda de testare aprobată de FDA a confirmat prezența mutațiilor KRAS G12C, cancer pulmonar non-celular mic cu metastază avansată local sau metastatică (NSCLC) la pacienții adulți. Lumakras obține aprobarea accelerată pe baza datelor privind rata de răspuns globală (ORR) și durata răspunsului (DoR), iar aprobarea continuă pentru această indicație va depinde de verificarea și descrierea beneficiilor clinice în studiile clinice de confirmare.

Merită menționat faptul că Lumakras este prima terapie țintită KRAS aprobată după aproape 40 de ani de cercetare. Este prima și singura țintă aprobată pentru tratamentul pacienților NSCLC local avansați sau metastatici cu mutații KRAS G12C. La terapie. În fiecare an există 2,2 milioane de cazuri de cancer pulmonar nou diagnosticate în fiecare an, iar NSCLC reprezintă aproximativ 84%. Mutațiile KRAS reprezintă aproximativ 25% din mutațiile NSCLC; printre acestea, KRAS G12C este una dintre cele mai frecvente mutații ale conducătorilor auto în NSCLC și a devenit acum un&„& care poate fi medicat”; ţintă. În Statele Unite, aproximativ 13% dintre pacienții cu NSCLC non-scuamoși poartă mutația KRAS G12C.

Ingredientul farmaceutic activ al Lumakras este sotorasib, care este primul inhibitor al KRAS G12C care intră în dezvoltarea clinică. La începutul lunii decembrie 2020, FDA SUA a acordat calificarea sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) și calificarea în timp real a reviziei oncologice (RTOR). La sfârșitul lunii ianuarie 2021, sotorasib a obținut calificarea de medicament pentru terapie avansată de către Centrul de evaluare a medicamentelor (CDE) al Administrației Naționale a Produselor Medicale (NMPA) din China. Este pentru prima dată când Amgen a prezentat un&„medicament pentru terapie avansată &”; cerere de certificare în China și este, de asemenea, primul" medicament pentru terapie avansată" cerere de certificare, deoarece a ajuns la o cooperare strategică cu BeiGene.

În timp ce aproba Lumakras, FDA a aprobat, de asemenea, două produse de diagnosticare însoțitoare QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) și Guardant360 CDx (Guardant Health). Produsele QIAGEN GmbH&# 39 detectează țesuturile tumorale, iar produsele Guardant Health&# 39 sunt utilizate pentru detectarea probelor de plasmă pentru a determina dacă Lumakras este potrivit pentru tratamentul pacientului. Dacă mutația nu este detectată în proba de plasmă, trebuie testată tumoarea pacientului&# 39.

David M. Reese, vicepreședinte executiv de cercetare și dezvoltare la Amgen, a declarat: Aprobarea de către FDA a Lumakras este un moment important pentru pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, cu mutații KRAS G12C. O terapie țintită pentru mutații care a fost dificil de prezis înainte. KRAS a provocat cercetătorii în domeniul cancerului de mai bine de 40 de ani și mulți oameni consideră că este" nedrogabil." Pentru oamenii de știință Amgen și cercetătorii din studiile clinice Proiectul de dezvoltare Lumakras este o cursă împotriva cancerului. De la primul pacient care a luat medicamentul până la aprobarea actuală de reglementare din SUA, au adus cu succes acest nou medicament pacienților în mai puțin de 3 ani."

Investigatorul principal Bob T.Li de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center a declarat:&„Lumakras reprezintă o descoperire în oncologie și va schimba modelul de tratament al pacienților NSCLC cu mutație pozitivă KRAS G12C. Prognosticul pacienților cu NSCLC care au progresat după tratamentul de primă linie Slab, cu opțiuni de tratament limitate disponibile. Lumakras este prima terapie țintită KRAS aprobată după aproape 40 de ani de cercetare și va oferi acestor pacienți o nouă opțiune."

Această aprobare se bazează pe rezultatele pozitive ale cohortei de pacienți cu NSCLC avansat în studiul de fază II CodeBreaK 100. Acest studiu este cel mai mare studiu clinic efectuat vreodată într-o populație de pacienți cu KRAS G12C. Datele dintr-o cohortă de 124 de pacienți cu NSCLC cu mutație pozitivă KRAS G12C care au fost supuși imunoterapiei și / sau progresiei chimioterapiei arată că Lumakras are o eficacitate și tolerabilitate bune.

În această cohortă, rata de răspuns obiectivă (ORR, proporția pacienților cu reducere a dimensiunii tumorii ≥ 30%) de 960 mg Lumakras oral o dată pe zi a fost de 36% (IC 95%: 28-45), 81% (IC 95% : 73-87) dintre pacienți au obținut controlul bolii (proporția pacienților care au obținut remisie completă, remisie parțială și boală stabilă mai mult de 3 luni). Durata medie a răspunsului (DoR) a fost de 10 luni. Cele mai frecvente reacții adverse (≥20%) au fost diaree, dureri musculo-scheletice, greață, oboseală, toxicitate hepatică și tuse. Nouă procente dintre pacienți au prezentat reacții adverse care au dus la întreruperea permanentă a medicamentului.

Analiza exploratorie anunțată anterior a arătat, de asemenea, că Lumakras' răspunsul încurajator al tumorii a fost observat într-o serie de subgrupuri de biomarkeri, incluzând pacienții cu niveluri negative sau scăzute ale expresiei PD-L1 și pacienții cu mutații STK11. Această co-mutație este asociată cu prognosticul slab al pacienților cu NSCLC care primesc inhibitori ai punctului de control și chimioterapie.

În prezent, Amgen efectuează un studiu global de fază 3 randomizat, controlat pozitiv (CodeBreaK 200) pentru a compara Lumakras cu chimioterapia cu docetaxel la pacienții cu NSCLC mutant KRAS G12C.

structură chimică sotorasib (AMG510)

KRAS G12C este cea mai frecventă mutație KRAS în NSCLC. În Statele Unite, aproximativ 13% dintre pacienții cu adenocarcinom NSCLC au mutații KRAS G12C și aproximativ 25.000 de pacienți noi sunt diagnosticați ca NSCLC cu mutații KRAS G12C în fiecare an. Pentru pacienții cu NSCLC mutant KRAS G12C care nu au reușit tratamentul de primă linie, opțiunile de tratament sunt foarte limitate și există nevoi medicale foarte nesatisfăcute. Pentru pacienții NSCLC cu mutare KRAS G12C de a doua linie, efectul curent al tratamentului nu este ideal, rata de remisie este de 9-18%, iar supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) este de doar aproximativ 4 luni.

KRAS este unul dintre primele oncogene descoperite. Mutațiile sale sunt prezente în aproximativ un sfert din tumorile umane. Este una dintre cele mai clare ținte în domeniul dezvoltării medicamentelor oncologice. Din păcate, în ciuda perspectivelor promițătoare, KRAS a fost aproape incapabil să cucerească de mult timp. Acest lucru se datorează faptului că proteina este o structură aproape fără sferă, aproape sferică, fără site-uri de legare evidente și este dificil de sintetizat un site de legare țintit. Și inhibă compusul activ. Acest lucru face din KRAS un sinonim pentru" incapabil să drogheze" țintă în domeniul cercetării și dezvoltării medicamentelor oncologice.

Sotorasib (AMG 510) este unul dintre primii inhibitori de molecule mici care au vizat cu succes KRAS și au intrat în dezvoltarea clinică umană. Poate viza proteina KRAS care poartă mutația G12C. Sotorasib inhibă în mod specific și ireversibil activitatea sa de proliferare prin blocarea proteinei KRAS mutante G12C într-o stare de legare a PIB neactivat.

Prin dezvoltarea sotorasibului, Amgen a întreprins una dintre cele mai severe provocări în cercetarea cancerului în ultimii 40 de ani. Sotorasib este primul inhibitor KRASG12C care intră în clinică. În prezent, CodeBreaK, cel mai extins proiect clinic, este explorat în 10 combinații de medicamente pe 4 continente din întreaga lume. În puțin peste 2 ani, proiectul CodeBreaK a stabilit, de asemenea, cel mai aprofundat set de date clinice și a efectuat cercetări pe mai mult de 800 de pacienți cu 13 tipuri de tumori.