FDA SUA acordat Novartis STAMP Inhibitor Asciminib 2 Breakthrough Calificări de droguri!

Novartis a anunțat recent că US Food and Drug Administration (FDA) a acordat țintă de droguri anticanceroase asciminib (ABL001) cu două calificări de droguri descoperire (BTD): (1) Pentru tratament, cel puțin două au fost primite anterior inhibitor de tirozină kinază (TKI) tratament, Philadelphia cromozom-pozitiv chenima cronica mielogena (Ph + CML-CP) pacienți adulți; (2) pentru tratamentul pacienților adulți cu mutație T315I cu mutație Ph+CML-CP.

Deși tratamentul leucemiei mielogene cronice (LMC) a făcut progrese mari în ultimele decenii, unii pacienți care au fost tratați au dificultăți în atingerea obiectivelor de tratament din cauza rezistenței la medicamente și intoleranță. În cazul rămase puține opțiuni de tratament, pacienții aflați în post-îngrijire pot fi expuși riscului de progresie.

Asciminib este un inhibitor de STAMP, care a fost acordat anterior Fast Track Status (FTD) de către FDA SUA. Medicamentul este un medicament care vizează în mod specific buzunarul miristoil (STAMP) al proteinei BCR-ABL1, care blochează BCR-ABL1 într-o conformație inactivă. Medicamentele competitive aflate în prezent pe piață sunt combinate cu site-ul de legare ATP al proteinei BCR-ABL1. Asciminib acționează acționând pe o altă parte a kinazei, buzunarul miristoilului ABL.

Ca inhibitor de STAMP, asciminib poate depăși mutațiile din locul de legare ATP al BCR-ABL1, care pot ajuta la rezolvarea rezistenței TKI în tratamentul ulterior al LMC și pot rezolva activitatea în afara țintei, îmbunătățind astfel prognosticul pacienților. În prezent, Novartis efectuează o serie de studii clinice pentru a evalua asciminib pentru pacienții cu LMC care au primit mai multe terapii, precum și alte TKI pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați cu LMC.

FDA a acordat asciminib BTD pe baza: (1) Rezultatele studiului ASCEMBL de fază III, care a fost efectuat la pacienți adulți cu Ph+CML-CP care sunt rezistenți sau intoleranți la cel puțin 2 ITC. Au fost comparate Asciminib și Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, produs Pfizer); (2) rezultatele unui studiu de fază I, studiul a inclus pacienți cu Ph+LMC, dintre care unii poartă mutația T315I.

Rezultatele acestor două studii au fost anunțate în cadrul reuniunii anuale a Societății Americane de Hematologie (ASH) din 2020. Novartis intenționează să depună o cerere de marketing pentru asciminib în prima jumătate a anului 2021, pentru revizuire în cadrul FDA Oncology Center of Excellence proiect de revizuire oncologică în timp real.

Structura chimică Asciminib (sursa imaginii: medchemexpress.cn)

În ultimii ani, tratamentul LMC a făcut progrese. Clinicienii pot alege dintre câteva TKi atunci când tratează pacienții Ph + CML, inclusiv Novartis's Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) și Tasigna (nilotinib, Nilotinib). Majoritatea pacienților care primesc terapie medicamentoasă sunt încă în viață după 10 ani, dar sunt încă expuși riscului de progresie a bolii.

Deși pacienții care sunt rezistente la tratamentul inițial poate trece la un alt TKI (de exemplu, secvențial TKI terapie), multe terapii aprobate țintă același loc de legare ATP pe kinaza ABL1. Similitudinea dintre aceste terapii înseamnă că mutațiile într-o regiune a kinazei pot face multe medicamente ineficiente. Cu alte cuvinte, tratamentul secvențial cu TKI poate fi asociat cu creșterea rezistenței la medicamente și intoleranță.

Studiul ASCEMBL de fază 3 a fost efectuat la pacienți cu Ph+LMC-CP care au fost rezistenți sau intoleranți la cel puțin două ITC. În cadrul studiului, 233 de pacienți au fost repartizați aleatoriu pentru a primi asciminib (40 mg de două ori pe zi, n=157) sau Bosulif (500 mg o dată pe zi, n=76).

Datele au arătat că studiul a atins criteriul final principal: în a 24-a săptămână de tratament, comparativ cu grupul Bosulif, rata majoră de răspuns molecular (RM) din grupul asciminib a fost aproape dublată (25,5% față de 13,2%; ambele brațe p=0,029). În plus, în a 24-a săptămână de tratament, rata completă de răspuns citogenetic a fost mai mare în grupul asciminib comparativ cu grupul Bosulif (CCyR: 40,8% vs 24,2%), iar rata de răspuns molecular profund (DMR) a fost mai mare: 10,8% în grupul asciminib, 8,9% dintre pacienți au obținut MR4 și MR4,5, comparativ cu 5,3% și 1,3% în grupul cu Bosulif.

Incidența evenimentelor adverse de gradul 3 (EA) în grupul cu asciminib și în grupul cu Bosulif a fost de 50,6% și, respectiv, 60,5%. În grupul cu asciminib, proporția pacienților care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse a fost de 5,8%, comparativ cu 21,1% în grupul cu Bosulif. În mod similar, frecvența evenimentelor adverse care necesită întreruperea dozei și/sau ajustarea dozei în grupul cu ascitiminib a fost mai mică decât Bosulif (37,8% față de 60,5%). La sfârșitul ședinței anuale ASH, un procent mai mare de pacienți din grupul cu ascitiminib comparativ cu grupul cu Bosulif au primit încă tratament (61,8% față de 30,3%).

Cele mai frecvente evenimente adverse de grad ≥3 (incidență> 10%) în grupul cu asciminib au fost trombocitopenie (17,3%) neutropenie (14,7%), în timp ce grupul cu Bosulif a fost crescut cu alanin aminotransferază (ALT) (14,5%), neutropenie (11,8%) și diaree (10,5%). Doi pacienți (1,3%) în grupul asciminib (accident vascular cerebral ischemic și embolie arterială) a murit; în grupul Bosulif, unul (1,3%) pacient (în șoc septic) a murit. Cele mai frecvente evenimente adverse (toate gradele; ≥20%): trombocitopenie (28,8%) neutropenie (21,8%) în grupul asciminib, diaree (71,1%) și greață (46,1%) în grupul Bosulif , ALT crescut (27,6%), vărsături (26,3%), erupții cutanate (23,7%), aminotransferază crescută aspartată (21,1%), neutropenie (21,1%) și trombocitopenie (18,4%) .