Cercetare celulară: Dezvoltarea unei noi generații de promedicamente IL-15 cu eficiență ridicată, cu toxicitate scăzută, cu restricții tumorale

Cell Research a publicat online o lucrare de cercetare Pro-citokina IL-15 condiționată de tumoră reactivează imunitatea anti-tumorală cu toxicitate limitată, completată de Peng Hua, cercetător la Institutul de Biofizică, Academia Chineză de Științe, și Fu Yangxin, un profesor la Centrul Medical Southwestern al Universității din Texas. Cercetarea și dezvoltarea unei noi generații de promedicamente IL-15 cu eficiență ridicată, cu toxicitate scăzută, cu restricții tumorale.

În prezent, majoritatea imunoterapiei tumorale se concentrează pe blocarea semnalelor imunosupresoare sau activarea semnalelor imunostimulatoare. Cu toate acestea, toxicitatea gravă legată de tratament și controlul slab al tumorii cauzate de distribuția non-tumorală vizată limitează aplicarea clinică a imunoterapiei. IL-2 este o citokină pleiotropă care poate extinde celulele T și celulele NK. IL-2 poate activa, de asemenea, celulele T imunosupresoare (celule T de reglementare, Treg), poate induce moartea celulelor T efectoare (moartea celulelor induse de activare, AICD), poate stimula celulele endoteliale vasculare și produce efecte secundare grave, deci nu a fost aplicată clinic. În comparație cu IL-2, IL-15 are următoarele avantaje în tratamentul tumorii: IL-15 poate evita moartea celulelor indusă de activare și poate induce producția și proliferarea la starea de echilibru a celulelor T cu memorie de viață mai lungă; IL-15 nu va extinde Creșterea celulelor Treg; IL-15 nu acționează asupra celulelor endoteliale vasculare pentru a provoca reacții adverse sistemice. Prin urmare, IL-15 este în prezent o citokină imunoterapie potențială a tumorii. Cu toate acestea, receptorii IL-15 sunt exprimați pe scară largă în țesuturile periferice, iar administrarea de injecție IL-15 poate provoca efecte secundare toxice și poate limita efectul terapeutic al tumorilor. Pe baza activității imunomodulatoare a IL-15, cercetătorii au proiectat pentru prima dată un promedicament antitumoral extrem de eficient și cu un nivel scăzut de toxicitate - pro-IL-15. Cercetătorii au conectat domeniul extracelular al IL-15Rβ la capătul N-terminal al IL-15 printr-un polipeptid substrat al matricei metalice protează-14 (care este extrem de exprimat în țesuturile tumorale și scăzut în țesuturile normale) pentru reversibilitate. Pentru a bloca activitatea IL-15. Pro-IL-15 se află într-o stare închisă la periferie pentru a evita eliberarea activității și a provoca toxicitate; când medicamentul intră în țesutul tumoral, metaloproteinaza-14 extrem de exprimată în tumoră digerează și clivează segmentul peptidic de legătură, eliberează activitatea IL-15 și activează reacția de imunitate anti-tumorală.

Pro-IL-15 reduce toxicitatea sistemică prin blocarea activării și expansiunii celulelor NK periferice și a celulelor T, dar păstrează capacitatea antitumorală eficientă. Efectul antitumoral al Pro-IL-15 depinde de celulele T CD8+ și de molecula efectoare IFN-γ prezentă inerent în tumoră. Tratamentul Pro-IL-15 crește semnificativ celulele T TCF1+Tim-3-CD8+ T asemănătoare celulelor stem din țesuturile tumorale și ajută la depășirea toleranței la blocarea punctului de control imun (ICB). În plus, în" rece" modelul tumorii cu mai puțină infiltrare de celule imune, cum ar fi TUBO, pro-IL-15 combinat cu inhibitorul tirozin kinazei (TKI), terapia orientată produce un efect terapeutic sinergic antitumoral, indicând faptul că pro-IL-15 Ajută la depășirea rezistenței la terapia țintită. Această cercetare va rezolva problema efectelor toxice și secundare mari întâlnite în aplicarea clinică a citokinelor și are o importanță orientativă importantă pentru depășirea punctului de control imun care blochează toleranța tratamentului și pentru îmbunătățirea eficacității medicamentelor vizate.