Succesul clinic al fazei 3 Takeda maribavir: va redefini tratamentul infecției / bolii CMV la pacienții cu transplant!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) a anunțat recent rezultatele analizei subgrupului studiului de fază 3 al TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) la cea de-a 47-a reuniune anuală a Societății Europene pentru Transplant de Sânge și Măduvă osoasă (EBMT). Rezultatele anunțate în februarie anul curent au arătat că maribavirul are o eficacitate superioară în comparație cu terapia antivirală convențională (IAT), atingând obiectivele primare și secundare cheie ale studiului. În plus, maribavirul are o toxicitate mai mică legată de tratament comparativ cu tratamentele antivirale convenționale. Noile date publicate la această întâlnire susțin rezultatele eficacității la întreaga populație aleatorie.

CMV este un virus ADN al subfamiliei β herpesvirus, cu un grad ridicat de specificitate a speciei. Oamenii sunt singura gazdă a citomegalovirusului uman (HCMV). CMV este un virus comun care poate infecta persoane de toate vârstele. Până la vârsta de 40 de ani, mai mult de jumătate dintre adulți au fost infectați cu CMV și majoritatea nu au simptome sau semne. Cu toate acestea, la persoanele cu imunitate slăbită (inclusiv destinatarii transplantului de organe sau celule stem), infecția cu CMV este o complicație clinică gravă care poate duce la boli invazive tisulare și, în cele din urmă, letale. Terapiile antivirale existente pot fi utilizate pentru a trata CMV, dar aceste terapii pot fi limitate în aplicarea lor din cauza efectelor secundare și / sau rezistenței la medicamente.

Maribavir este un compus anti-citomegalovirus (CMV) biodisponibil oral. În prezent, este singurul în faza 3 de dezvoltare clinică, utilizat în transplantul de organe solide (SOT) sau în transplantul de celule hematopoietice (HCT) pentru tratamentul medicamentelor antivirale post-transplant pentru pacienții cu infecție / boală CMV. În China, maribavir a obținut licența implicită pentru studiile clinice în aprilie 2020, iar indicațiile sale de dezvoltare sunt: ​​pentru tratamentul infecției sau bolii citomegalovirusului (CMV).

Maribavir este singurul medicament antiviral CMV care vizează și inhibă proteina kinază UL97 și substratul său natural. Managementul actual al CMV este legat de compromisuri dificile, inclusiv gestionarea toxicității și eliminării viremiei. Dacă este aprobat, maribavir va avea potențialul de a redefini tratamentul CMV refractar după transplant, indiferent de rezistență.

Studiul TAK-620-303 se efectuează la pacienții cu transplant de infecție / boală citomegalovirus (CMV) refractară, cu sau fără rezistență la medicament (R / R), iar medicamentul antiviral TAK-620 (maribavir) va fi în studiu. ) A fost comparat cu medicamentele antivirale convenționale (tratamentul specificat de cercetător [IAT], o combinație a unuia sau mai multora dintre următoarele medicamente: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir). Obiectivul principal al studiului este rata de eliminare a viremiei CMV confirmată la a 8-a săptămână de tratament (sfârșitul perioadei de tratament), iar obiectivul secundar cheie este rata de eliminare a CMV și controlul simptomelor menținute până la a 16-a săptămână.

Datele publicate la ședință au arătat că, printre primitorii de transplant cărora li s-a confirmat că sunt infecții cu CMV rezistente la genotip la examinarea inițială, proporția pacienților care au obținut clearance-ul viremiei CMV confirmat în a 8-a săptămână a studiului (la sfârșitul tratamentului perioadă), grupul de tratament cu maribavir (62,8%, 76/121) a fost de peste 3 ori mai mare decât grupul de tratament IAT (20,3%, 14/69) (diferență ajustată [IC 95%]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Rezultatele studiului din întreaga populație din studiu au arătat că maribavirul este superior terapiei antivirale convenționale în ceea ce privește rata de eliminare a viremiei CMV în a 8-a săptămână a studiului. Mai exact: în a opta săptămână a studiului, în rândul pacienților care au primit tratament antiviral, cu sau fără rezistență la medicamente (R / R), boală / infecție CMV, proporția pacienților care au obținut clearance-ul confirmat al viremiei CMV, grupul de tratament cu maribavir (55,7%, n=131/235) a fost de peste două ori mai mare decât grupul de tratament convențional (23,9%, n=28/117) (diferență ajustată [IC 95%]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

În acest studiu, primitorii de transplant tratați cu maribavir au arătat o incidență mai mică a toxicităților legate de tratament, care sunt frecvente în terapia antivirală convențională. Mai exact, primitorii de transplant tratați cu maribavir au avut o incidență mai mică a neutropeniei legate de tratament comparativ cu primitorii de transplant tratați cu valganciclovir / ganciclovir (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), comparativ cu primitorii de transplant tratați cu foscarnet , incidența leziunilor renale acute legate de tratament este mai mică (1,7% [4/234] față de 19,1 [9/47]). Incidența evenimentelor adverse (TEAE) în timpul oricărui nivel de tratament în grupul cu maribavir și în grupul de tratament convențional a fost de 97,4% (228/234) și respectiv 91,4% (106/116). Cele mai frecvente TEAE din grupul cu maribavir au fost disgeuzia (35,9%, 84/234), greața (8,5%, 20/234) și vărsăturile (7,7%). Incidența TEAE în grupul cu maribavir și în grupul de tratament convențional care a condus la întreruperea medicamentului studiat au fost, respectiv, 13,2% (31/234) și 31,9% (37/116). Au existat 2 decese cauzate de TEAE grave legate de tratament (1 în fiecare grup de tratament).

Dr. Rafael Duarte de la Spitalul Universitar Puerro din Madrid a declarat: „Beneficiarii de transplant cu infecție cu citomegalovirus care sunt rezistenți la tratamentele antivirale tradiționale sunt cei mai dificil de tratat. Opțiunile actuale de tratament sunt foarte limitate. Un echilibru atent între clearance-ul și gestionarea efectelor secundare. Credem că aceste date sunt importante, deoarece se bazează pe rezultatele anunțate anterior care susțin potențialul maribavirului. Dacă este aprobat, maribavir va schimba managementul citomegalovirusului la acești pacienți."

Citomegalovirusul (CMV) este un virus herpes beta care infectează de obicei oamenii; 40% -100% din populația adultă are dovezi serologice ale infecției anterioare. Cu toate acestea, persoanele cu sistem imunitar compromis pot dezvolta boli grave, inclusiv pacienți cărora li se administrează agenți imunosupresori asociați cu diverse transplanturi (inclusiv HCT sau SOT). CMV este de obicei latent și asimptomatic în organism, dar se reactivează în timpul imunosupresiei. Printre aproximativ 200.000 de transplanturi adulte în fiecare an, CMV este una dintre cele mai frecvente infecții virale la pacienții care au primit transplant. Incidența estimată la pacienții cu transplant SOT este de 16-56%, iar incidența la pacienții cu transplant HCT este de 30-70%. Reactivarea CMV poate duce la consecințe grave, inclusiv pierderea organelor transplantate și, în cazuri extreme, poate fi fatală. Terapiile existente pentru tratarea infecției cu CMV după transplant pot prezenta toxicitate, necesită ajustări ale dozei, necesită spitalizare sau pot să nu inhibe în mod adecvat replicarea virală.

Maribavir aparține unei clase de medicamente numite nucleozide benzimidazolice, care poate viza inhibarea proteinei kinazei UL97 a CMV, afectând astfel mai multe procese cheie ale replicării CMV, inclusiv replicarea ADN-ului viral, expresia genelor virale, încapsularea și acoperirea matură din nucleul celulei infectate.

Maribavir este o terapie antivirală biodisponibilă pe cale orală, în prezent în faza III de dezvoltare clinică, care evaluează transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) sau organele solide care sunt însoțite de infecția cu CMV și sunt rezistente sau refractare la medicamentele terapeutice standard CMV actuale SOT) destinatari. În prezent, maribavirul nu a fost aprobat de nicio țară. În Statele Unite și Uniunea Europeană, maribavirului i s-a acordat denumirea de medicament orfan (ODD) pentru tratamentul viremiei CMV severe clinic la grupurile de pacienți cu risc crescut și pentru tratamentul bolii CMV la pacienții imunocompromiși. În Statele Unite, maribavirului i s-a acordat, de asemenea, denumirea Breakthrough Drug Design (BTD) pentru tratamentul infecției cu CMV la pacienții cu transplant.