Primul transportator de fier cefalosporină Fetroja din lume a primit revizuire prioritară de către FDA din SUA pentru a trata pneumonia nosocomială (NP)!

Compania farmaceutică japoneză Shionogi a anunțat recent că Administrația americană pentru produse alimentare și droguri (FDA) a acceptat noul medicament antibacterian Fetroja (cefiderocol)' este o cerere suplimentară de medicamente (sNDA) suplimentară și a acordat revizuirea prioritară și a desemnat un consumator de medicamente cu rețetă. legea de tarifare (PDUFA) Data țintă este 27 septembrie 2020. SNDA solicită aprobarea unei noi indicații pentru Fetroja pentru tratamentul pacienților adulți cu pneumonie bacteriană dobândită în spital (HABP) și pneumonie bacteriană asociată ventilatorului (VABP). HABP și VABP sunt uneori denumite pneumonie nosocomială (NP).

Fetroja este primul antibiotic cu funcție de purtător de fier care obține aprobarea de reglementare, care poate depăși mecanismele multiple de rezistență ale bacteriilor Gram-negative împotriva antibioticelor. În Statele Unite, Fetroja a fost aprobată în noiembrie 2019 pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu opțiuni de tratament limitate sau deloc pentru tratamentul infecțiilor complexe ale tractului urinar cauzate de următoarele microorganisme Gram-negative sensibile (cUTI, inclusiv pielonefrită ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, complexul Enterobacter cloacae. În Uniunea Europeană, Fetcroja (cefiderocol) a fost aprobată în luna aprilie a acestui an pentru tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii aerobice gram-negative la pacienții adulți (18 ani și peste) cu opțiuni de tratament limitate.

Cefiderocol este primul cefalosporină purtătoare de fier din lume care folosește sistemul de absorbție a fierului propriu pentru bacteriile' pentru a intra în celule bacteriene într-un mod similar cu GG; cal Troian GG; Cefiderocol are o activitate antibacteriană largă in vitro împotriva unui spectru larg de agenți patogeni Gram-negativi aerobi.

Datele din studiul multinațional de supraveghere cefiderocol' arată că cefiderocol este in vitro împotriva unui spectru larg de agenți patogeni aerobi Gram-negativi (incluzând toate cele trei agenți patogeni prioritari enumerați de Organizația Mondială a Sănătății: Acinetobacter baumannii rezistent la carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae rezistente la carbapenem-refractar) și maltofilia Stenotrophomonas au o gamă largă de efecte inhibitoare puternice. În plus, cefiderocol este, de asemenea, capabil să producă o varietate de enzime rezistente la medicamente (cum ar fi β-lactamază cu spectru extins [ESBL], AmpC β lactamază [AmpC], serină carbapenezază și carbapenemază metalică). Aceste bacterii au o activitate antibacteriană puternică in vitro.

SNDA se bazează pe rezultatele studiului APEKS-NP din faza III. Acesta este un studiu internațional multicentric, dublu-orb, randomizat, non-inferioritate, conceput pentru a evalua tratamentul cu cefiderocol cauzat de agenți patogeni Gram pozitivi, inclusiv pneumonia bacteriană dobândită în spital (HABP) și pneumonia bacteriană asociată ventilatorului (VABP), eficacitatea și siguranța pneumoniei asociate spitalului (NP), inclusiv a pneumoniei bacteriene asociate asistenței medicale (HCABP). În studiu, pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport 1: 1 și au primit cefiderocol (la fiecare 8 ore, 2 g intravenos în 3 ore de fiecare dată) sau meropenem cu doze mari (la fiecare 8 ore, la fiecare 3 ore de fiecare dată) perfuzie intravenoasă 2g ), spitalizat 7-14 zile. În plus, două grupuri de tratament au fost administrate linezolid timp de 5 zile suplimentare pentru a oferi acoperire pentru Staphylococcus aureus rezistent la meticilină și bacteriile Gram-negative. Siguranța a fost investigată la 28 de zile după încheierea tratamentului, cu excepția cazului în care au existat evenimente adverse grave persistente.

Rezultatele au arătat că studiul a atins obiectivul principal al non-inferiorității: în populația modificată de intenție de tratare (MITT), în a 14-a zi după începerea tratamentului cu medicamente, rata mortalității cauzale în tratamentul cefiderocolului grupul și grupul de dozare mare cu meropenem (ACM) au non-inferioritate (ACM: 12,4% [18/145] față de 11,6% [17/146]; diferență: 0,8, IC 95%: 6,6, 8,2). În plus, cefiderocol a obținut, de asemenea, multiple obiective secundare cheie în comparație cu meropenemul cu doze mari, inclusiv rezultatele clinice (64,8% față de 66,7%) la momentul vizitei de tratament (test-of-cure, TOC, definit ca 7 zile după finalizarea tratament). ; Diferență: -2.0, IC 95%: -12.5, 8.5) și rata de eradicare microbiană (47.6% față de 48%; diferență: -1,4, CI 95%: -13.5, 10.7), mortalitate totală pentru 28 de zile (21.0% față de 20,5%; diferență: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

În plus, rezultatele studiului au arătat, de asemenea, că rata de vindecare clinică a principalelor agenți patogeni din grupul modificat intenție de tratare (mITT) a fost similară între grupul de tratament cu cefiderocol și grupul de doză mare cu meropenem: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] vs 65,9% [29/44]; diferență: -1,3, CI 95%: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22] ; diferență: 4,1, CI 95%: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] față de 70,8% [17/24]; diferență: 4,2, CI 95%: -30,4, 22,0), Bowman imobil Bacillus (52,2% [12/23] față de 58,3% [14/24]; diferență: -6,2, CI 95%: -34,5, 22,2).

În studiu nu au fost observate alte semnale de siguranță. Incidența evenimentelor adverse (TEAE) a fost similară între grupul de tratament cu cefiderocol și grupul cu doze mari de meropenem: TEAE (87,8% față de {0} 0%), evenimente adverse grave în timpul tratamentului (SAE: 36,5% vs. 30,0%), SAE legată de droguri (2,0% față de 3,3%), întreruperea din cauza TEAE (8,1% față de 9,3%), TEAE ducând la deces (26,4% față de 23,3%).

Formula structurală moleculară cefiderocol (Sursa: eBiochemicals)

Ingredientul farmaceutic activ al Fetroja este cefiderocol, care este un tip nou de cefalosporină purtătoare de fier, care are un mecanism unic de pătrundere în membrana celulară a bacteriilor Gram-negative (inclusiv bacteriile rezistente la mai multe medicamente) și are capacitatea de a depăși carbapenemele. Abilitatea unică a trei mecanisme principale de rezistență la medicamente (canalele de porin modificate, inactivarea β-lactamazei și producerea excesivă de pompe de efluent). Cefiderocol se leagă de fierul feric și este transportat în mod activ în celulele bacteriene prin membrana externă a membranei celulare prin proteina de transport a fierului bacterian. Această strategie de cal troian permite cefiderocolului să atingă concentrații mai mari în periplasmul celulelor bacteriene, se leagă de proteinele care leagă penicilina în spațiul periplasmic și inhibă sinteza peretelui celular bacterian.

Studiile in vitro au arătat că cefiderocolul are o activitate puternică împotriva tuturor bacteriilor Gram-negative, cu cea mai mare prioritate identificată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), inclusiv cheie Acinetobacter baumannii nefermentant Gram-negativ, rezistent la carbapenem, non-fermentativ, Pseudomonas aeruginosa, carbapenem refractar Enterobacteriaceae rezistente. cefiderocol este dezvoltat pentru a fi utilizat în boli unde rata mortalității este mare și există nevoi medicale grave nesatisfăcute.

Rezistența la antibiotice (AMR) este o povară a sănătății care trebuie abordată de urgență. Numai în Statele Unite și în Europa, 56.000 de oameni mor de infecții rezistente la antibiotice în fiecare an. Dacă nu se iau măsuri, 10 milioane de oameni vor muri în fiecare an din cauza infecțiilor rezistente la antibiotice, iar până în 2050, povara economică globală va fi de 100 de miliarde de dolari.

Pe baza modului unic de penetrare a peretelui celular al bacteriilor Gram-negative și a capacității de a depăși mecanismele de rezistență multiple ale bacteriilor la antibiotice, Fetroja va ajuta la umplerea unei nevoi medicale nesatisfăcute foarte importante după lansarea acesteia.