FDA din SUA aprobă medicamentul inovator Merck pentru tumori Welireg: Tratamentul tumorilor legate de sindromul VHL! - 2/2

Această aprobare se bazează pe datele din studiul deschis de fază 2 Study-004 (NCT03401788). Rezultatele studiului au arătat că la pacienții cu RCC legat de VHL (n=61), pacienții cu hemangioblastom CNS legat de VHL (n=24) și pacienții cu pNET legați de VHL (n=12), tratamentul cu Welireg a prezentat remisie durabilă.

Datele specifice de eficacitate sunt: ​​(1) La pacienții cu RCC legat de VHL, rata de răspuns obiectiv confirmată (ORR) a fost de 49 % (95 % CI: 36-62), toate fiind răspuns parțial (PR) și durata medie a răspunsului (DoR) nu a fost încă atinsă (interval: 2,8+ până la 22,3+ luni); dintre respondenți (n = 30), 56 % (n = 17/30) încă ameliorat după cel puțin 12 luni și timpul de debut (mediana TTR este de 8 luni (interval: 2,7 până la 19 luni). (2) În rândul pacienților cu hemangioblastom SNC asociat VHL, a fost 63 % (95 % CI: 41-81), rata de răspuns completă (CR) a fost 4 % (n = 1), iar PR a fost 58 % (n = 14) Mediana DoR nu a fost atins (interval: 3,7+ la 22,3+ luni); dintre respondenți, 73 % (n = 11/15) au răspuns încă după cel puțin 12 luni, iar TTR median a fost de 3 luni. (Interval: 3-11 luni). (3) Dintre pacienții cu pNET legat de VHL, ORR a fost de 83 % (95 % CI: 52-98), CR a fost de 17 % (n = 2), PR a fost de 67 % (n = 8), iar DoR mediană nu a atins încă (interval: 10,8+ la 19,4+ luni); dintre respondenți, 50 % (n = 5/10) a răspuns încă după cel puțin 12 luni , iar TTR mediană a fost de 8 luni (interval 3-11 luni).

Din punct de vedere al siguranței, 15% dintre pacienții tratați cu Welireg au prezentat reacții adverse grave, inclusiv anemie, hipoxie, reacții alergice, detașarea retinei și ocluzia venei centrale a retinei (câte 1 caz). 3,3% dintre pacienți au întrerupt definitiv medicamentul din cauza reacțiilor adverse. Reacțiile adverse care au condus la întreruperea permanentă au fost amețeli și supradozaj cu opioide (1,6% fiecare).

39% dintre pacienți au întrerupt doza de Welireg din cauza reacțiilor adverse. Reacții adverse care necesită întreruperea dozei în> 2% dintre pacienți includ oboseală, scăderea hemoglobinei, anemie, greață, dureri abdominale, cefalee și boli asemănătoare gripei. 13% dintre pacienți au redus doza de Welireg din cauza reacțiilor adverse. Cea mai frecvent raportată reacție adversă care necesită reducerea dozei este oboseala (7%).

Dintre pacienții tratați cu Welireg, cele mai frecvente reacții adverse (≥25%), inclusiv anomalii de laborator, includ: hemoglobină redusă (93%), anemie (90%), oboseală (64%) și creatinină crescută (64%)% ), cefalee (39%), amețeli (38%), glicemie crescută (34%) și greață (31%).

Structura chimică a belzutifanului (MK-6482) (sursa imaginii: medchemexpress.com)

Sindromul VHL este o boală genetică rară, una din 36.000 de persoane suferă de această boală (200.000 de cazuri la nivel mondial, 10.000 de cazuri doar în Statele Unite). Pacienții cu sindrom VHL prezintă riscul de a dezvolta tumori vasculare benigne și o varietate de tipuri de cancer, inclusiv carcinom cu celule renale (RCC). CCR apare la până la 70% dintre pacienții cu sindrom VHL, care este principala cauză de deces la pacienții cu sindrom VHL.

Gena VHL este o genă importantă supresoare tumorale, iar mutația sa a fost descoperită pentru prima dată la pacienții cu sindrom VHL. Proteina VHL este o proteină supresoare tumorale, iar inactivarea acesteia poate activa în mod anormal proteina factorului inducibil de hipoxie-2α (HIF-2α) la pacienții cu tumori. Această inactivare a proteinei supresoare tumorale VHL este observată la peste 90% din tumorile ccRCC, provocând acumularea și activarea proteinei factorului inductibil de hipoxie (HIF) în celulele canceroase, trimitând fals semnale de hipoxie, care activează vasele de sânge Formează și stimulează creșterea a tumorilor benigne și maligne.

Ingredientul farmaceutic activ al Welireg este belzutifanul (MK-6428), care este un inhibitor HIF-2α oral nou, puternic, selectiv, care vizează inhibarea HIF-2α, blocarea creșterii celulare, proliferarea și prevenirea formării anormale a vaselor de sânge. Belzutifan a fost dezvoltat de Petolon Therapeutics, iar Merck a achiziționat Petolon Therapeutics în mai 2019 cu o plată în avans de 1,05 miliarde USD și o plată importantă de 1,15 miliarde USD.

În prezent, belvutifanul este evaluat în mai multe studii clinice. În plus față de studiul de fază 2 Study-004 (NCT03401788) pentru tratamentul pacienților cu tumori legate de VHL, planul de dezvoltare clinică a belzutifanului&# 39 include și un studiu de fază III pentru tratamentul CCR avansat (MK- 6482-005; NCT04195750) și tratamentul tumorilor solide avansate, incluzând testul de creștere a dozei de fază I / II de cancer renal avansat, precum și procesul de extindere a dozei (NCT02974738).