Screeningul cu randament redus găsește candidații la medicamente antipaludice

Acest număr al" Science Translational Medicine" a publicat o lucrare pe care Sanofi a lucrat cu oameni de știință din mai multe universități pentru a descoperi noi candidați la medicamente antimalarice. Diferit de screening-ul de mare viteză pentru milioane de compuși, autorul a selectat 350 de compuși din compușii clinici Sanofi, plus 450 de compuși care au o anumită activitate împotriva altor specii proteine ​​omoloage ale diferitelor proteine ​​Plasmodium. Filtrează biblioteca. Screeningul acestor 800 de compuși cu un test cu o singură celulă produce 6 serii de 120 de compuși de semințe cu o activitate mai bună de 1 uM, cu o rată de lovire de 15%, care este mult mai mare decât rata de lovire de screening de mare viteză de ~ 0,5%. Autorul a raportat în detaliu optimizarea uneia dintre serii, iar o simplă modificare chimică a dus la un candidat activ nM MMV688533. Acest compus nu numai că are un spectru larg antimalaric și un debut rapid, dar are și un efect de lungă durată. Poate vindeca infecția o dată pe cale orală într-un model de șoarece umanizat, dar rezistența la medicamente este mai lentă. Acest compus a început deja studii clinice de fază I în Australia.

Analiza sursei de droguri

Anul trecut, noua coroană a&a făcut lumea conștientă de gravitatea bolilor infecțioase. Desigur, bolile infecțioase au fost principalele boli care amenință sănătatea umană din cele mai vechi timpuri, iar industria farmaceutică modernă provine din medicamente antiinfecțioase. Deși bolile infecțioase din țările dezvoltate sunt practic sub control, un număr mare de oameni din lume sunt încă amenințați de diferite boli infecțioase. Astfel de așa-numitele boli neglijate (diferite de bolile rare, deoarece sunt foarte frecvente, dar nu sunt studiate de companiile farmaceutice) sunt principalele probleme de sănătate din țările sărace. Se estimează că, în 2019, au existat 2,29 milioane de infecții cu malarie și 400.000 de decese în întreaga lume. Cu aproximativ 10 ani în urmă, industria farmaceutică a început în comun un program de dezvoltare a medicamentelor pentru bolile neglijate tropicale. Mulți oameni de știință pensionari din industrie și-au adus deșeurile ca voluntari. Marile companii farmaceutice oferă, de asemenea, un anumit sprijin, cum ar fi furnizarea de compuși de screening și efectuarea unor teste comune (cum ar fi stabilitatea).

Descoperirea de noi medicamente începe de obicei cu screening-ul de mare viteză, dar dacă nu există un cadru molecular adecvat în biblioteca de screening, doar creșterea numărului de compuși nu va crește probabilitatea de a găsi un plumb. Strategia de screening a acestei lucrări este relativ inteligentă, desigur, este, de asemenea, posibil ca Sanofi să nu ia medicamente antimalarice ca lucrare principală, astfel încât autorul a fost forțat să adopte această strategie. Procesul de viață este extrem de complex și este un miracol de neînțeles că un sistem poate funcționa. Viața superioară este doar cel mai bun din viața inferioară. Multe proteine ​​au funcții similare. Prin urmare, compușii care sunt activi asupra proteinelor umane sunt mai predispuși să fie activi asupra proteinelor malariei, atâta timp cât aceste proteine ​​nu sunt unice pentru corpul uman. 120 de compuși foarte activi pot fi găsiți din 800 de compuși cu o rată mare de lovire. Acest lucru îmi amintește de un faimos hoț Jiang Yang care a fost întrebat de ce a jefuit banca. El a spus că este un loc pentru a economisi bani.

Cealaltă jumătate a compușilor provin din compuși de înaltă calitate care au intrat în clinică. Deși ținta terapeutică a acestor compuși nu este neapărat Plasmodium, toți sunt compuși foarte optimizați. În plus față de activitatea extrem de ridicată față de ținta țintă, multe proprietăți ale produsului medicamentos, cum ar fi stabilitatea chimică, stabilitatea metabolică, distribuția, activitatea în afara țintei și alte proprietăți au fost optimizate sistematic. Așa-numitul" aproape de roșu" și" aproape de cerneală" sunt de culoare neagră, astfel încât odată ce un compus vă atinge ținta de screening, este mult mai puțin dificil de optimizat într-un medicament decât un compus aleatoriu. Calitatea conducerii este aceeași cu poziția pe terenul unui joc de fotbal, care este esențială pentru succes. Pierderea mingii pe terenul din spate nu este de obicei prea nervoasă, dar dacă mingea se pierde în suprafața de pedeapsă, deoarece șansele de a înscrie ale adversarului&# 39 cresc mult, de obicei este un fault tehnic să îl retrageți pe adversar [GG ] Atacul. Optimizarea plumbului este un principiu. Dacă plumbul este un compus aleatoriu, orice proprietate umilă poate șterge 99,9% din noii dvs. compuși.

Mecanismul molecular al MMV688533 nu este încă clar, ceea ce poate fi un defect important. Din perspectiva structurii moleculare, 2-piridilamida, care a evoluat din grupa piridină, este un izoster rezonabil, dar poate fi și un grup complex metalic, care poate provoca unele probleme în corpul uman. Deși gruparea alchinil din diazoniu este mai stabilă decât diazoniul, este, de asemenea, un punct fierbinte metabolic. Gruparea cetonică formată după oxidare poate fi, de asemenea, toxică. Din fericire, acest medicament nu necesită administrare pe termen lung, deci cerințele de siguranță sunt scăzute. Malaria este o boală gravă, dar din păcate este și o boală neglijată. Acești oameni de știință sunt demni de laudă pentru că au descoperit acest medicament candidat cu costuri reduse și creativitate ridicată și merită învățat de la alte companii farmaceutice. Deși MGM a produs numeroase blockbustere clasice, Blumhouse, care folosește un model de afaceri low-cost, a produs și câteva filme influente în ultimii 10 ani." Oamenii au creativitate nelimitată," iar oamenii de știință sunt, de asemenea, apropiați.