Primul inhibitor al factorului B de la Novartis, Iptacopan, este eficient în tratarea glomerulopatiei C3 (C3G)!

Novartis a anunțat recent că un studiu clinic de fază 2 (NCT03832114) care evaluează primul inhibitor oral selectiv al factorului B iptacopan (LNP023) pentru tratamentul pacienților cu glomerulopatie C3 (C3G) a atins obiectivul principal în ambele cohorte de pacienți. Aceste date vor fi publicate la reuniunea anuală din 2021 a Societății Americane de Nefrologie (ASN).

C3G este o glomerulonefrită primară extrem de rară și severă, care se caracterizează printr-o tulburare de reglare a complementului. Incidența anuală a bolii la nivel mondial este de 1-2 părți per milion. Există aproximativ 10.000 de cazuri în Statele Unite, aproximativ 10.500 de cazuri în Europa, aproximativ 3.200 de cazuri în Japonia și aproximativ 32.000 de cazuri în China. C3G este de obicei diagnosticat la adolescenți și adulții tineri. Prognosticul bolii este foarte prost. Aproximativ 50% dintre pacienți dezvoltă boală renală în stadiu terminal (IRST) în decurs de 10 ani, iar 50-70% dintre pacienți recidivează după transplantul de rinichi.

Iptacopan este primul inhibitor oral al factorului B descoperit de Institutul de Cercetare Biomedicală Novartis. Factorul B este o serin protează cheie în calea alternativă a sistemului complementului. Iptacopanul are potențialul de a deveni prima terapie țintită care întârzie progresul dializei C3G. În octombrie 2021, Agenția Britanică de Reglementare a Medicamentului și a Produselor de Sănătate (MHRA), Institutul Național de Sănătate și Optimizare Clinică (NICE) și Federația Medicală Scoțiană (SMC) au acordat în comun iptacopan"Pașaportul de inovare" pentru tratamentul C3G."calificări.

Întâlnirea anuală a ASN anunțată este un studiu de fază 2, deschis, cu două cohorte, nerandomizat, care își propune să evalueze tratamentul cu iptacopan'pacienților C3G care nu au suferit încă transplant renal (cohorta A) și care au primit transplant de rinichi și, ulterior, sunt supuși unui transplant de organe. Eficacitatea, siguranța și farmacocinetica pacienților cu recurență C3G (Cohorta B). În studiu, pe lângă terapie de fond, pacienții au primit și iptacopan oral (200 mg, de două ori pe zi) timp de 12 săptămâni. Obiectivul principal al cohortei A a fost reducerea proteinuriei (măsurată prin UPCR 24h) de la momentul inițial până la a 12-a săptămână de tratament. Obiectivul principal al cohortei B a fost modificarea de la momentul inițial la a 12-a săptămână de scorul de depunere C3 al biopsiei renale (pe baza microscopiei de imunofluorescență). După finalizarea studiului, toți pacienții pot alege să primească tratament continuu cu iptacopan în cadrul studiului de extensie pe termen lung (NCT03955445).

Analiza finală a arătat că: (1) La pacienții din cohorta A (n=16), proteinuria a fost redusă semnificativ cu 45% față de valoarea inițială la a 12-a săptămână de tratament (măsurată prin UPCR 24h, p=0,0003); (2) la pacienții din cohorta B (în n=7), la a 12-a săptămână de tratament, depunerea de proteină C3 a fost redusă semnificativ față de valoarea inițială (măsurată prin scorul C3 al biopsiei renale, p=0,0313). (Notă: 11 pacienți au fost înrolați în cohorta B, dar numai 7 pacienți au date pentru a analiza obiectivul principal al depunerii proteinei C3)

În plus, ambele cohorte au arătat o inhibare puternică și continuă a activității căii de înlocuire a complementului și normalizarea nivelurilor serice de C3 în timpul celor 12 săptămâni de tratament. În datele cumulate ale celor două cohorte, așa cum a fost evaluată prin rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR), funcția renală a rămas stabilă după 12 săptămâni (o creștere medie de 1,04 ml/min comparativ cu valoarea inițială). Datele din studiul prelungit pe termen lung prezentat anterior (NCT03955445) au arătat că funcția renală a 7 pacienți care au fost tratați timp de 6 luni a fost menținută în acel moment, indicând faptul că tratamentul prelungit cu iptacopan poate prelungi sau chiar preveni apariția insuficienței renale.

În analiză finală, iptacopan a arătat o bună siguranță și tolerabilitate și nu au existat evenimente adverse grave suspectate a fi legate de iptacopan.

Edwin Wong, medic nefrolog la Universitatea Newcastle din Regatul Unit, investigatorul principal al studiului, a declarat:" Datele publicate la reuniunea anuală ASN au detaliat potențialul iptacopanului pentru tratamentul pacienților cu C3G și potențialul pentru tratamentul pacientilor cu recidiva C3G dupa transplant de rinichi. Aceste rezultate sunt aceste rezultate. Este important pentru pacienții cu C3G, deoarece proteinuria este un predictor cheie de risc pentru progresia bolii renale, iar depunerea proteinei C3 va duce în cele din urmă la inflamație și leziuni renale."

John Tsai, șeful dezvoltării globale de medicamente și director medical al Novartis Pharmaceuticals, a declarat: „C3G este o boală devastatoare. Pacienții se pot confrunta în cele din urmă cu dializă sau transplant de rinichi. Deoarece în prezent nu există un tratament aprobat, acesta poate întârzia funcționarea rinichilor. Există nevoi medicale nesatisfăcute semnificative pentru tratamentul progresiei eșecului. Aceste date arată că iptacopanul poate inhiba puternic și specific factorul cheie de conducere al C3G - calea alternativă a complementului. Rezultatele arată, de asemenea, că iptacopanul are potențialul de a oferi primii pacienți C3G. Pentru terapie țintită, recrutăm în mod activ pacienți pentru a participa la studiul cheie de fază 3 appEAR-C3G."

structura chimică a iptacopanului

iptacopanul este primul din clasă, oral, puternic, selectiv, cu moleculă mică și inhibitor reversibil al factorului B. Factorul B este o serin protează cheie în calea alternativă a sistemului complementului.

În prezent, iptacopan este dezvoltat pentru a trata multe boli renale determinate de complement (CDRD) cu nevoi medicale semnificative nesatisfăcute, inclusiv C3G, nefropatia IgA, sindromul hemolitic uremic atipic (aHUS), nefropatia membranoasă (MN) și boala paroxistică a sângelui rară. hemoglobinurie nocturnă (PNH).

Datele publicate de Faza 2 au arătat că: (1) tratamentul IgAN cu iptacopan a redus proteinuria și a stabilizat funcția renală; (2) tratamentul C3G a redus rata de scădere a ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) și a stabilizat funcția renală; (3) Tratamentul HPN reduce semnificativ hemoliza intravasculară și extravasculară, permițând majorității pacienților să obțină o îmbunătățire rapidă și de lungă durată fără transfuzie de sânge.

Deși Novartis are 35 de ani de istorie în tratamentul transplantului de rinichi, iptacopan este primul tratament pentru CDRD în conducta de tratament al bolilor de rinichi. Scopul Novartis este de a schimba abordarea tratamentului prin vizarea unuia dintre factorii cheie ai acestor boli rare și progresive, care are potențialul de a prelungi viața fără dializă a pacienților cu CDRD.