Pfizer Tofacitinib Faza 3 Faza clinică reduce decesele la pacienții spitalizați cu pneumonie COVID-19

Recent, rezultatele studiului clinic de fază 3 STOP-COVID (NCT04469114) care evaluează inhibitorul JAK oraltofacitinibîn tratamentul pacienților internați cu pneumonie COVID-19 au fost publicate în revista medicală internațională New England Journal of Medicine (NEJM). Rezultatele arată că, în comparație cu placebo, tofacitinib poate reduce semnificativ riscul de deces sau insuficiență respiratorie la pacienții spitalizați cu COVID-19. Articolul este detaliat în: Tofacitinib la pacienții spitalizați cu pneumonie Covid-19.

STOP-COVID este un studiu clinic de fază 3 multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, proiectat în paralel, efectuat la pacienți adulți spitalizați cu pneumonie COVID-19 care nu au primit ventilație neinvazivă sau invazivă și își propune să evalueze Tofa Eficacitatea și siguranța tinibului față de placebo. În studiu, acești pacienți au fost repartizați aleatoriu la un raport 1: 1 și au primit tofacitinib (10 mg pe cale orală, de 2 ori pe zi) sau placebo (pe cale orală, de 2 ori pe zi) timp de 14 zile sau până la externare. Ambele grupuri de pacienți au primit îngrijiri standard în același timp.

tofacitinibmecanism de acțiune: inhibarea JAK (imagine din documentul PMID: 24883332)

Principalii indicatori de rezultat ai studiului sunt: ​​utilizarea scalei secvențiale în 8 puncte pentru evaluare (scor: 1-8, cu cât scorul indică mai mică cu atât starea este mai gravă), incidența decesului sau a insuficienței respiratorii în termen de 28 de zile. Studiul a evaluat, de asemenea, mortalitatea și siguranța pentru toate cauzele. În scala de ordine în 8 puncte: 1 punct (deces), 2 puncte (spitalizare, utilizând ventilație mecanică invazivă sau ECMO), 3 puncte (spitalizare, utilizând echipament de ventilație neinvazivă sau cu flux de oxigen mare), 4 puncte (spitalizare, care necesită supliment de oxigen), 5 puncte (spitalizare, supliment de oxigen nu este necesar-îngrijire medicală continuă [legată de COVID-19 sau altele]), 6 puncte (spitalizare, supliment de oxigen nu este necesar-îngrijire medicală continuă nu mai este necesară), 7 puncte (Fără spitalizare, activități limitate și / sau supliment de oxigen familial), 8 puncte (fără spitalizare, activități nelimitate).

În studiu, 289 de pacienți au fost înrolați în 15 centre clinice din Brazilia. În general, 89,3% dintre pacienți au primit tratament cu glucocorticoizi în timpul spitalizării. În ziua 28, incidența cumulativă a decesului sau insuficienței respiratorii în grupul cu tofacitinib și în grupul placebo a fost de 18,1% și 29,0% (RR=0,63; IC 95%: 0,41-0,97; p=0,04). În grupul cu tofacitinib și în grupul placebo, 2,8% și 5,5% dintre pacienți au murit din orice cauză în decurs de 28 de zile (HR=0,49; IC 95%: 0,15-1,63). Comparativ cu grupul placebo, probabilitatea detofacitinibgrupul cu un scor mai slab pe scara ordinală de 8 puncte a fost 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) în ziua 14 și 0,54 (95% CI) în ziua 28: 0,27-1,06). Evenimente adverse grave au apărut la 20 de pacienți (14,1%) din grupul cu tofacitinib și la 17 pacienți (12,0%) din grupul placebo.

Concluzie: La pacienții adulți cu pneumonie COVID-19, grupul cu tofacitinib are un risc mai mic de deces sau / insuficiență respiratorie în termen de 28 de zile, comparativ cu grupul placebo.

Rezultatele studiului clinic STOP-COVID (sursa imaginii: NEJM)

Manifestările severe ale infecției cu nou coronavirus (SARS-CoV-2) sunt determinate de un model numit furtună de citokine cu interleukină-6 (IL-6), factor de necroză tumorală alfa (TNF-α) și alte citokine Răspunsul imun excesiv este legat . Tofacitinib este un inhibitor selectiv oral al kinazei Janus 1 și 3 (JAK1 / JAK3) cu selectivitate funcțională pentru JAK2. Tofacitinib poate bloca calea de transducție intracelulară după ce citokina se leagă de receptorul său, deci nu declanșează un răspuns celular, ci inhibă indirect producția de citokină. Tofacitinib reglează, de asemenea, efectele interferonului și IL-6, reducând eliberarea citokinelor din celulele T helper tip 1 și tip 17, care este legată de patogeneza sindromului de detresă respiratorie acută. Prin urmare, rolul tofacitinibului în mai multe căi cheie ale cascadei inflamatorii poate îmbunătăți leziunea pulmonară progresivă, determinată de inflamație, a pacienților spitalizați cu COVID-19.

tofacitinibeste ingredientul farmaceutic activ al medicamentului antiinflamator oral Pfizer&# Xeljanz. Xeljanz a fost aprobat pentru comercializare în Statele Unite în 2012 și a fost aprobat pentru 4 indicații terapeutice până acum: artrita reumatoidă (RA, adult), artrita psoriazică (PsA, adult), colita ulcerativă (UC, adult), artrita idiopatică juvenilă cu poliartrită activă (PCJIA, ≥2 ani). Tofacitinib nu a fost aprobat sau autorizat pentru tratamentul pacienților cu COVID-19.

Este demn de menționat faptul că FDA din SUA a extins recent autorizația de utilizare de urgență (EUA) a inhibitorului Eli Lilly / Incyte oral JAK Olumiant (baritinib), permițând utilizarea combinată Sau nu în combinație cu remdesivir (remdesivir) pentru tratamentul COVID -19 pacienți spitalizați, în timp ce EUA era limitată anterior la combinația cu remdesivir.

În noiembrie 2020, FDA din SUA a acordat Olumiant EUA: Combinați Olumiant cu Veklury (remdesivir) pentru o nouă pneumonie suspectată sau confirmată de laborator (COVID-19), supliment de oxigen / neinvaziv sau neinvaziv Ventilație mecanică invazivă / oxigenare cu membrană extracorporală (ECMO) ), adulți spitalizați și pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 2 ani. Doza recomandată de EUA este: Olumiant 4 mg o dată pe zi timp de 14 zile sau până la externare.

FDA a extins EUA Olumiant pe baza datelor din studiul de fază 3 COV-BARRIER (NCT04421027) pentru tratamentul pacienților spitalizați COVID-19. Rezultatele studiului au fost anunțate în luna aprilie a acestui an. Datele au arătat că până în ziua 28, deși studiul nu a îndeplinit obiectivul primar, în comparație cu placebo + îngrijire standard (SoC, inclusiv corticosteroizi și remdesivir), Olumiant + îngrijire standard va Riscul de deces a fost redus cu 39% (p=0,0018).