Boala Sanofi Pompe Terapia de înlocuire a enzimelor de a doua generație Avalglucozidaza Alfa Faza a treia față III Succes clinic!

Sanofi a anunțat recent rezultatele pozitive ale studiului COMET de față în cap a Fazei III a terapiei de substituție enzimatică (ERT) avalglucosidaza alfa (neoGAA). Datele au arătat că medicamentul a prezentat îmbunătățiri semnificative clinic în manifestările cheie ale bolii Pompe de debut tardiv (LOPD) (respirație dezordonată și scădere a mobilității). Studiul a atins, de asemenea, obiectivul principal: la pacienții cu LOPD, avalglucozidaza alfa a arătat non-inferioritate în îmbunătățirea funcției respiratorii în comparație cu medicamentul standard Lumizyme (alglucosidaza alfa, aglucosidaza alfa). Aceste date vor sta la baza depunerii de reglementări globale preconizate în a doua jumătate a acestui an. Anterior, FDA din SUA a acordat avalglucosidaza alfa pentru calificarea avansată a medicamentului (BTD) și calificarea rapidă (FTD) pentru tratamentul bolii Pompe.

COMET este un studiu randomizat, dublu-orb, în ​​faza a III-a, care a înscris 100 de copii și adulți cu LOPD care nu au primit anterior tratament în 56 de centre din 20 de țări. În cadrul studiului, acești pacienți au fost împărțiți aleatoriu în două grupuri și au primit perfuzie intravenoasă de 20 mg / kg avalglucosidază alfa sau 20 mg / kg aglucosidază alfa (îngrijire standard) la fiecare 2 săptămâni timp de 49 de săptămâni. După 49 de săptămâni, pacienții care au primit îngrijiri standard au trecut la 20 mg / kg la tratament deschis cu avalglucozidază alfa. Obiectivul principal al studiului a fost: procentul de capacitate vitală forțată (FVC) prevăzut în poziție verticală pentru a evalua modificările funcției musculare respiratorii.

Datele arată că, comparativ cu medicamentele de îngrijire standard (IC 95%, -0,13 / 4,99), procentul de FVC prevăzut de pacienții care au primit avalglucozidaza alfa a crescut cu 2,4 puncte procentuale, iar îmbunătățirea numerică a funcției respiratorii a depășit non-inferioritatea design de studiu. Index (p=0.0074).

Obiectivul primar a măsurat și superioritatea, arătând că avantajul avalglucozidazei alfa nu a fost semnificativ statistic (p=0,0626). Prin urmare, în conformitate cu sistemul ierarhic al programului de cercetare, nu există un test statistic formal pentru toate punctele secundare.

Un rezultat secundar cheie în acest studiu a fost testul de 6 minute pe jos (6MWT) pentru măsurarea mobilității. Pacienții tratati cu avalglucosidaza alfa au avut o distanță de 30 de metri mai mult decât pacienții care au primit medicamente de îngrijire standard (IC 95%: 1,33-58,89). Alte obiective secundare au evaluat rezistența musculară respiratorie, funcția motorie și calitatea vieții.

În plus, o analiză preliminară pre-specificată a evaluat procentul de FVC prevăzut și 6MWT în rândul pacienților care au trecut de la medicația de îngrijire standard la tratamentul cu alfaglucosidază în săptămâna 49 în timpul perioadei de extindere a etichetelor deschise ale studiului. Datorită înscrierii secvențiale, la momentul inițial de analiză: 97 săptămâni, 20 din 49 de pacienți convertiți au prezis date procentuale FVC și 21 pacienți aveau date 6MWT. Printre acești pacienți convertiți, avalglucosidaza alfa a prezentat o îmbunătățire a FVC (IC 95%: -1,95 / 2,25) cu 0,15 puncte și 6MWT (IC 95%: -3,87 / 50,51) cu 23,32 metri.

Siguranța avalglucozidazei alfa este comparabilă cu medicamentele de îngrijire standard. În perioada de 49 de săptămâni dublu-orb, 44 de pacienți din grupul alfaglucozidazei alfa și 45 de pacienți din grupul de îngrijire standard au prezentat evenimente adverse (AE). Au existat 6 evenimente adverse grave în grupul de alfaglucozidază și 7 în grupul de tratament standard. Au existat mai puțini pacienți cu evenimente adverse severe (SAE) în grupul de avalidază alfa (8 pacienți, incluzând 1 SAE potențial legat de tratament) decât în ​​grupul standard de îngrijire (12 pacienți, incluzând 3 SAE potențiale legate de tratament).

În grupul de îngrijire standard, 4 pacienți au avut evenimente adverse care au dus la întreruperea studiului și 1 pacient a murit în urma unui eveniment advers al infarctului miocardic acut (nu este legat de tratament). În grupul alfaglucozidaza alfa, niciun pacient nu a întrerupt sau a decedat. Grupul alfaglucozidazei alfa (25,5%) a avut cel puțin o reacție legată de perfuzie definită de protocol decât grupul de îngrijire standard (32,7%). Datele de imunogenitate sunt în prezent analizate și vor fi anunțate în cadrul unei viitoare conferințe medicale.

Dr. Jordi Diaz-Manera, profesor de Boli Neuromusculare, Medicină Translațională și Genetică, Centrul de Cercetări al Distrofiei Musculare John Walton, Universitatea din Newcastle, Marea Britanie, a declarat: GG, boala Pompeii va deteriora treptat mușchii și va face oamenii slabi. Important, potențial Noua schemă de tratament va permite pacienților să obțină îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic în măsurători multiple ale funcției respiratorii și motorii. Rezultatele studiului COMET din faza a III-a sunt foarte încurajatoare și au fost adăugate tot mai multe dovezi clinice care dovedesc că avalglucozidaza alfa este potențialul de a oferi noi opțiuni de tratament în abordarea simptomelor caracteristice ale acestei boli."

John Reed, MD, șeful global al cercetării și dezvoltării Sanofi, a declarat: „Suntem încântați că avalglucozidaza alfa a arătat îmbunătățiri semnificative clinic ale funcției și activității respiratorii, măsurată de indicatorii prognostici standard acceptabili ai bolii Pompe. Aceste rezultate subliniază ambiția noastră de a folosi avalglucozidaza alfa ca un nou standard de îngrijire pentru boala Pompe."

Calea Pompei (Sursa imaginii: foodnhealth.org)

Boala Pompe este cauzată de defecte genetice sau disfuncția alfa-glucozidazei acidului enzimatic lizozomic (GAA), ceea ce duce la acumularea de glicogen în mușchi (inclusiv mușchii proximali și diafragmă), ceea ce duce la o deteriorare musculară progresivă și ireversibilă. Această boală rară afectează aproximativ 50.000 de persoane în întreaga lume și se poate manifesta la orice vârstă, de la sugari până la vârsta adultă târzie. Boala Pompeii este clasificată de obicei ca boala Pompe cu debut tardiv (LOPD) sau boala Pompe infantilă (IOPD). Pacienții cu LOPD apar de obicei din primul an de viață până la vârsta adultă târzie. Simptomele caracteristice ale LOPD sunt afectarea funcției respiratorii și slăbiciunea mușchilor scheletici, ducând adesea la capacitatea de exercițiu afectată. De obicei, pacienții au nevoie de un scaun cu rotile pentru a ajuta la mișcare sau pot avea nevoie de ventilație mecanică pentru a ajuta respirația. Insuficiența respiratorie este cea mai frecventă cauză de deces la pacienții cu boala Pompe. Când boala Pompe este clasificată ca IOPD, simptomele încep să apară înainte de vârsta de un an. Pe lângă slăbiciunea musculară scheletică, funcția inimii este de asemenea afectată în general.

Scopul terapiei de înlocuire a enzimelor (ERT) de la Pompeii&# 39 este de a introduce enzimele (GAA) în lizozomi din celulele musculare pentru a înlocui GAA lipsă sau lipsită. GAA este o enzimă necesară pentru a preveni acumularea de glicogen în mușchi. Avaloglucozidaza alfa este o afecțiune ERT a bolii Pompe, care are ca scop îmbunătățirea livrării de enzime către celulele musculare, în special la mușchii scheletici. În comparație cu medicamentul de îngrijire standard alglucosidaza alfa (Aglucosidaza alfa), conținutul de manosă-6-fosfat (M6P) de avaloglucosidaza alfa este crescut de aproximativ 15 ori, scopul fiind acela de a ajuta la creșterea absorbției enzimelor celulare și a glicogenului în țesuturile țintă. Clar. Nu a fost confirmată relevanța clinică a acestei diferențe.

Lumizima (glucozidaza alfa) este ERT de primă generație dezvoltată de Sanofi și a fost aprobată pentru tratamentul bolii Pompe. avaloglucosidaza alfa este un ERT al glucozidazei alfa (alglucozidaza alfa) de a doua generație, special conceput pentru a îmbunătăți țintirea receptorilor și absorbția enzimelor pentru a îmbunătăți clearance-ul glicogenului printr-o mai mare afinitate pentru receptorii M6P pe celulele musculare și pentru a îmbunătăți eficacitatea clinică a glucozidazei α. În studiile preclinice, avaloglucosidaza alfa a arătat de aproximativ 5 ori mai mult decât eficacitatea aglucosidazei α în reducerea glicogenului tisular. La un model de șoarece al bolii Pompe, avaloglucosidaza alfa a arătat un nivel similar de reducere a substratului la o a cincea doză de aglucosidază alfa.