Jurnalul științific: Învingeți rezistența la droguri și eradicați celulele canceroase!

Cancerul de sân, cel mai important criminal în sănătate pentru femei, ocupă primul loc în rândul femeilor din lume în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea. Dintre pacienții cu cancer mamar, aproximativ 75% suferă de cancer de sân pozitiv la receptorul de estrogen alfa (ERα). Acest tip de cancer este în prezent incurabil. Chiar dacă terapia endocrină a fost disponibilă pentru a-i reduce recurența și mortalitatea, există încă unele celule tumorale care au șansa de a supraviețui, ceea ce duce la apariția rezistenței la medicamente noi sau dobândite în tumora primară și induce cancerul metastatic.

În prezent, tratamentul cancerului de sân ERα-rezistent la medicamente este în continuare principala provocare clinică, iar majoritatea pacienților cu cancer metastatic vor recidiva în termen de 7 ani. În același timp, cea mai mare parte a imunoterapiei sale nu reușește. Prin urmare, în absența tratamentelor alternative, cancerul de sân metastatic ERα-pozitiv este încă o nevoie medicală nesatisfăcută.

Recent, cercetarea în tratamentul clinic al cancerului de sân metastatic ERα-pozitiv a făcut noi progrese semnificative. O echipă de cercetători de la Universitatea Illinois din Urbana-Champaign a publicat un nou studiu în Science Translational Medicine. Legarea receptorului de estrogen pentru a spori calea de semnalizare a-UPR în celulele canceroase, asigurându-se astfel că medicamentele anti-cancer sunt mai susceptibile de a ucide celulele canceroase. Acest medicament nu numai că poate elimina rapid 95% -100% din celulele canceroase, dar previne și celulele canceroase să dezvolte rezistență la medicamente și să inhibe recurența cancerului.

În primul rând, acest studiu a efectuat un test in vitro pe ErSO. Rezultatele testelor arată că ErSO poate activa răspunsul proteic desfășurat (a-UPR) in vitro și poate induce necroza rapidă și selectivă a celulelor canceroase de sân ERα-pozitive.

Ulterior, cercetătorii au efectuat experimente in vivo pe ErSO în mai multe modele de șoareci preclinici ortotopici și metastatici care poartă xenogrefe de diferite linii celulare de cancer de sân uman sau tumori de sân derivate de pacient. Rezultatele testelor arată că ErSO are un efect semnificativ asupra tumorilor mari (~ 300-400mm3). ErSO se administrează o dată pe zi (oral, 40 mg / kg, timp de 21 de zile). Rata de reducere a tumorii în toate cazurile depășește 90%, iar 6 șoareci dintre care patru nu au avut tumori detectabile. Studiile cu doză variabilă au arătat că cu ErSO o dată pe săptămână intravenos sau oral, la cea mai mare doză, tumora a regresat complet.

Cercetătorii au testat, de asemenea, capacitatea ErSO de a induce regresia tumorilor ERα mutante. Ei au folosit luciferaza pentru a transfecta celulele cancerului de sân T47D și MCF-7 care conțin mutații Y537S sau D538G la șoareci și au împărțit șoarecii în patru modele TYS-, TDG-, MYS- și MDG-. După 7-14 zile de cercetare, date cuprinzătoare de la patru modele de șoareci cu xenogrefă tumorală au arătat că 38 din 39 de tumori au regresat la peste 95%, iar 18 dintre ele au regresat la un nivel nedetectabil.

Apoi, cercetătorii au evaluat dacă ErSO a provocat un răspuns de durată în modelul TYS-mouse. Rezultatele testului au arătat că în termen de 6 luni de la întreruperea tratamentului cu ErSO, niciunul dintre șoareci nu a avut recurență tumorală. După ce șoarecii au primit doza suboptimală de ErSO, tumorile au prezentat o regresie aproape completă, în timp ce tumorile regrown erau încă complet sensibile la al doilea ciclu de tratament cu ErSO. 16 din cele 17 tumori recurente au rezolvat mai mult de 95%. Unsprezece s-au estompat pentru a fi nedetectabile.

Pentru a evalua eficacitatea ErSO asupra tumorilor heterogene, mutante ERα de sân uman, cercetătorii au folosit un model PDX hormonal independent numit ST941 / HI. Modelul PDX poartă mutația ERαY537S și este o tumoare ERα pozitivă cu expresie redusă. După 14 zile de tratament oral ErSO, toate tumorile ST941 / HI s-au rezolvat și 6 din 10 șoareci nu au detectat recurența tumorii nici la 30 de zile după oprirea tratamentului.

Deoarece tumorile care s-au răspândit în alte părți ale corpului sunt responsabile pentru decesul majorității pacienților cu cancer de sân, acest studiu a explorat, de asemenea, capacitatea ErSO de a eradica tumorile în locurile metastatice majore. Cercetătorii au observat la un șoarece cu metastază pulmonară extinsă cauzată de injectarea venei cozii, ErSO oral în fiecare zi, tratament timp de 7 zile, tumora la șoareci a scăzut complet și nu a recidivat după 4 luni. În același timp, tratamentul cu ErSO a rezolvat complet tumorile metastatice osoase și craniene mari ale a doi șoareci xenogrefa injectați în coadă. Acest lucru arată că terapia ErSO poate reduce foarte mult povara cancerului metastatic.

Noul medicament cu molecule mici ErSO din acest studiu poate nu numai să inducă regresia tumorii, să prevină recurența cancerului și metastaza, ci și să inhibe apariția rezistenței la medicamente tumorale. În acest studiu, la peste 100 de șoareci tratați cu ErSO, cercetătorii nu au observat tumori rezistente la ErSO. Chiar dacă există o recurență, tumora recurentă este încă complet sensibilă la tratamentul ErSO. Comparativ cu terapiile anticanceroase cu inhibitori, moleculele mici ErSO pot induce regresia tumorii mamare prin supraactivarea căilor de protecție a celulelor tumorale, care poate fi descrisă ca o nouă strategie anti-cancer, care va oferi o nouă perspectivă de cercetare pentru tratamentul cancerului cu ținte cunoscute . .