Primul Siderophore Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) a fost aprobat de Statele Unite pentru a trata pneumonia nosocomială (NP)!

Compania farmaceutică japoneză Shionogi a anunțat recent că SUA Food and Drug Administration (FDA) a aprobat o nouă cerere suplimentară de medicament (sNDA) pentru noul medicament antibacterian Fetroja (cefiderocol) pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta de 18 ani și mai mari pneumonie bacteriană dobândită de spital (HABP) și pneumonie bacteriană asociată ventilatorului (VABP) cauzată de următoarele bacterii gram-negative sensibile: Complexul Acinetobacter baumannii, Complexul Escherichia coli, Complexul Enterobacter cloaca , Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Pacienți adulți.

HABP și VABP sunt uneori denumite pneumonie nosocomială (NP). Aceasta este una dintre cele mai frecvente infecții nosocomiale. Creșterea cazurilor sunt cauzate de agenți patogeni care sunt dificil de tratat, din studiul de fază III APEKS-NP Rezultatele arată că Fetroja poate fi utilizat ca o opțiune suplimentară pentru tratamentul HABP și VABP cauzate de bacterii gram-negative multirezistente.

Fetroja este primul antibiotic cu funcție siderofor pentru a obține aprobarea de reglementare, care poate depăși mecanismele multiple de rezistență ale bacteriilor Gram-negative împotriva antibioticelor. În Statele Unite, Feteraja a fost aprobată în noiembrie 2019 pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta de cel mult 18 ani, cu opțiuni de tratament limitate sau nu pentru tratamentul infecțiilor complexe ale tractului urinar (cUTI, inclusiv: Pielonefrită): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae bacterii complexe. În Uniunea Europeană, Fetcroja (cefiderocol) a fost aprobat în luna aprilie a acestui an pentru pacienții adulți (18 ani și peste) cu opțiuni limitate de tratament pentru tratarea infecțiilor cauzate de bacteriile gram-negative aerobe.

Cefiderocol este primul cefalosporină sideroforină din lume care utilizează propriul sistem de absorbție a fierului al bacteriilor pentru a intra în celulele bacteriene într-un mod similar cu "calul troian". Cefiderocolul are o activitate antibacteriană in vitro extinsă împotriva agenților patogeni gram-negativi cu spectru larg.

Datele din studiile multinaționale de supraveghere cefiderocol arată că cefiderocolul este eficace împotriva agenților patogeni gramneg negativi cu spectru larg in vitro (inclusiv toți cei trei agenți patogeni prioritari cheie enumerați de Organizația Mondială a Sănătății: Acinetobacter baumannii rezistent la carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, enterobacter rezistent la carbapenem refractar) și stenotropomonas maltophilia au o gamă largă de efecte inhibitorii puternici. În plus, cefiderocolul este, de asemenea, rezistent la o varietate de enzime rezistente (cum ar fi β-lactamază cu spectru extins [ESBL], AmpC β-lactamază [AmpC], serine carbapenemase și carbapenemase metalice). Aceste bacterii au o activitate antibacteriană puternică in vitro.

Această aprobare extinsă a indicațiilor se bazează pe rezultatele studiului APAKS-NP de fază III. Acesta este un studiu internațional multi-centru, dublu-orb, randomizat, non-inferioritate pentru a evalua tratamentul cefiderocolului cauzat de agenți patogeni Gram-pozitivi, inclusiv pneumonie bacteriană dobândită în spital (HABP), pneumonie bacteriană asociată ventilatorului (VABP) ), eficacitatea și siguranța pneumoniei nosocomiale (NP), inclusiv pneumonia bacteriană legată de asistență medicală (HCABP). În cadrul studiului, pacienții au fost repartizați aleatoriu la un raport de 1:1 și au primit cefiderocol (la fiecare 8 ore, perfuzie intravenoasă de 2g în decurs de 3 ore de fiecare dată) sau meropenem cu doză mare (la fiecare 8 ore, în decurs de 3 ore de fiecare dată) perfuzie intravenoasă 2g), spitalizare timp de 7- 14 zile. În plus, cele două grupuri de tratament au primit linezolid timp de cel puțin 5 zile pentru a asigura acoperirea Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) și a bacteriilor gram-negative. Siguranța este investigată la 28 de zile după încheierea tratamentului, cu excepția cazului în care există reacții adverse grave persistente.

Rezultatele au arătat că studiul a atins criteriul final principal de non-inferioritate: în grupul modificat cu intenția de a trata (mITT), în a 14-a zi de la începerea tratamentului medicamentos al studiului, grupul tratat cu cefiderocol și grupul tratat cu meropenă cu doze mari au avut mortalitate a tuturor cauzelor (ACM) are non-inferioritate (ACM: 12,4%[18/145] vs 11,6%[17/146]; diferență: 0,8, 95%IC: 6,6, 8,2). În plus, în comparație cu meropenemul cu doze mari, cefiderocolul a atins, de asemenea, o serie de criterii finale secundare cheie, inclusiv rezultatul clinic la o vizită de vindecare (test-of-cure, TOC, definit ca la 7 zile după terminarea tratamentului) (64,8% vs 66,7%) ; Diferență: -2,0, 95%IÎ: -12,5, 8,5) și rata de eradicare microbiană (47,6% vs 48%; Diferență: -1,4, 95%IC: -13,5, 10,7), mortalitate a tuturor cauzelor (21,0) în a 28-a zi % vs 20,5%; diferență: 0,5, 95% IÎ: -8,7, 9,8).

În plus, rezultatele studiului au arătat, de asemenea, că rata de vindecare clinică a principalului agent patogen țintă din grupul modificat cu intenția de a trata (mITT) din grupul tratat cu cefiderocol și din grupul tratat cu meropenă cu doze mari a fost similară: Klebsiella pneumoniae (64,6%[31/48] vs 65,9%[29/44]; diferență: -1,3, 95%IÎ: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2%[12/19] vs 59,1%[13/22]; diferență: 4,1, 95%IC: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7%[16/24] vs 70,8%[17/24]; diferență: 4,2, 95%IC: -30,4, 22.22.22.2 0), Bowman imobilitate Bacillus (52,2%[12/23] vs 58,3%[14/24]; diferență: -6,2, 95%IÎ: -34,5, 22,2).

În cadrul studiului, nu au fost observate alte semnale de siguranță. Incidența evenimentelor adverse (TEAE) între grupul de tratament cu cefiderocol și grupul de tratament cu meropenem cu doze mari a fost similară: TEAE (87,8% vs 86,0%), evenimente adverse grave în timpul tratamentului (SAE: 36,5% vs 86,0%), reacții adverse grave în timpul tratamentului (SAE: 36,5% vs. 30,0%), SAE legat de droguri (2,0% vs 3,3%), întreruperea tratamentului din cauza TEAE (8,1% vs 9,3%), TEAE ducând la deces (26,4% vs 23,3%).

Structura moleculară a cefiderocolului (sursă de imagine: eBiochemicals)

Ingredientul farmaceutic activ al Fetroja este cefiderocolul, care este un nou tip de cefalosporină sideroforină. Ea are un mecanism unic de penetrare a membranei celulare a bacteriilor gram-negative (inclusiv bacterii multirezistente) și poate depăși carbapenemele. Capacitatea unică a celor trei mecanisme principale de rezistență la medicamente (schimbarea canalului de porină, inactivarea β-lactamază, supraproducția pompei eflux). Cefiderocolul se leagă de fierul feric și este transportat în mod activ în celulele bacteriene prin membrana exterioară a membranei celulare prin transportorul de fier bacterian. Această strategie cal troian permite cefiderocol pentru a ajunge la concentrații mai mari în periplasma celulelor bacteriene, se leagă de proteina de legare a penicilinei în spațiul periplasmic și inhiba sinteza peretelui celular bacterian.

Studiile in vitro au arătat că cefiderocolul are o activitate puternică împotriva tuturor bacteriilor gram-negative cu cea mai mare prioritate identificată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), inclusiv a substanței cheie anti-negativ non-fermentante Acinetobacter baumannii și aeruginosa Pseudomonas, enterobacteriaceae refractare rezistente la carbapenem. Cefiderocol a fost dezvoltat pentru utilizarea în boli cu mortalitate ridicată și nevoi medicale grave nesatigerate.

Rezistența la antibiotice (AMR) este o povară urgentă pentru sănătate. Numai în Statele Unite și Europa, 56.000 de oameni mor în fiecare an din cauza infecțiilor rezistente la antibiotice. Dacă nu se iau măsuri, 10 milioane de oameni vor muri din cauza infecțiilor rezistente la antibiotice în fiecare an. Până în 2050, povara economică globală va fi de 100 de trilioane de dolari SUA.

Bazat pe modul unic de penetrare a peretelui celular al bacteriilor gram-negative și capacitatea de a depăși mecanismele multiple de rezistență ale bacteriilor la antibiotice, Fetroja va ajuta la umplerea unei nevoi medicale foarte importante nesatifetare după ce devine publică.