FDA din SUA refuză să aprobe inhibitorul NHE3 Tenapanor - 2/2

În decembrie 2017, Fosun Pharma a obținut licența exclusivă de dezvoltare și comercializare a tenapanor în China (inclusiv China continentală, Hong Kong și regiunile administrative speciale ale Macao) de la Ardelyx. În septembrie 2019, au fost acceptate cererile de studii clinice pentru tabletele tenapanor IBS-C; în decembrie 2019, au fost acceptate cererile de studii clinice pentru tablete tenapanor cu hiperfosfatemie.

În tratamentul IBS-C, tenapanor reduce absorbția de sodiu de către intestinul subțire și colon prin inhibarea NHE3 pe suprafața superioară a celulelor epiteliale intestinale, ceea ce duce la o creștere a secreției de apă în lumenul intestinal, accelerând astfel peristaltism și făcând scaunul mai moale și mai slab. Pacienții cu IBS-C au crescut mișcările intestinului și au redus durerile abdominale. La modelele animale, s-a demonstrat că tenapanor reduce durerea abdominală prin reducerea hipersensibilității viscerale și reducerea permeabilității intestinale. Într-un model de șobolan de hipersensibilitate la colon, tenapanor a redus hiperalgezia viscerală (VHL) și a normalizat excitabilitatea neuronilor senzoriali ai colonului.

În Statele Unite, în septembrie 2020, tenapanor (denumirea comercială: Ibsrela, comprimate de 50 mg) a fost aprobat de FDA. Medicamentul se administrează oral de două ori pe zi pentru tratamentul pacienților adulți cu IBS-C, crescând mișcările intestinale și reducând durerile abdominale. Trebuie subliniat faptul că, în tratamentul IBS-C, eticheta medicamentului Ibsrela este însoțită de un avertisment în cutia neagră: indică faptul că există un risc de deshidratare severă la copii și adolescenți. Medicamentul este interzis să fie utilizat la pacienții cu vârsta sub 6 ani. La șobolanii tineri, tenapanorul poate provoca moartea, probabil din cauza deshidratării. Ibsrela nu trebuie utilizat la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani. Siguranța și eficacitatea Ibsrela la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

mecanismul tenapanor de acțiune

În tratamentul hiperfosfatemiei la pacienții cu dializă CKD, deoarece funcția NHE3 este de a schimba protoni (H +) și de a absorbi sodiu (Na +), tenapanorul inhibă NHE3 pe suprafața superioară a celulelor epiteliale intestinale și crește protoni intracelulari (H +). Protonii (H +) strâng selectiv conexiunile dintre celule, ducând la modificări conformaționale ale conexiunilor celulare epiteliale, reducând permeabilitatea specifică fosfatului, ducând la căi paracelulare (căi paracelulare, calea principală pentru absorbția fosfatului dietetic)) de fosfat este redus, reducând astfel nivelul fosforului seric. Calea paracelulară se referă la calea prin care nutrienții și apa intră în spațiul intercelular prin joncțiunile strânse dintre celulele epiteliale adiacente, apoi în sânge. Datele clinice și preclinice arată că tenapanorul inhibă NHE3 și nu are niciun efect asupra căii de absorbție a macromoleculelor.

Ardelyx a efectuat 3 studii clinice de fază 3 pentru a evalua eficacitatea și siguranța tenapanorului în controlul fosforului seric la pacienții adulți cu dializă CKD: (1) 2 studii de monoterapie - monoterapie pe termen scurt, faza 3, studiu BLOCK (n=219, 12 săptămâni ), terapie pe termen lung cu un singur agent Faza 3 Studiul PHREEDOM (n=423, 52 săptămâni); (2) 1 studiu cu mecanism dual - faza 3 AMPLIFICĂ studiu (n=235, 4 săptămâni), evaluând combinația tenapanor Terapia cu mecanism dublu a lianților fosfatici este comparată cu lianții fosfat de unică folosință.

Toate cele trei studii de fază 3 au îndeplinit obiectivele primare și secundare cheie: tenapanor, pe termen scurt, pe termen lung și combinația cu lianți de fosfat a redus semnificativ nivelul fosforului seric. Ardelyx efectuează, de asemenea, un studiu de extindere deschisă NORMALIZE (n=171) pentru a evalua capacitatea tenapanorului singur sau în combinație cu sevelamer de a atinge nivelurile normale de fosfor (2,5-4,5 mg / dL).