Merck evobrutinib: primul inhibitor BTK care reduce biomarkerii cheie ai afectării / inflamației nervilor!

Gigantul farmaceutic german Merck (Merck KGaA) a anunțat recent date dintr-un studiu randomizat de fază II controlat cu placebo la cea de-a 73-a reuniune anuală a Academiei Americane de Neurologie (AAN) din 2021. Studiul a arătat că la pacienții cu scleroză multiplă (în SM), Tratamentul cu evobrutinib pe cale orală, extrem de selectiv, a inhibitorului BTK a redus semnificativ nivelurile lanțului ușor al neurofilamentului din sânge (NfL), care este un biomarker cheie al afectării și inflamației nervilor.

Merită menționat faptul că evobrutinib este primul și singurul inhibitor BTK care s-a dovedit că reduce biomarkerii cheie ai afectării nervoase și inflamației la pacienții cu SM. Nivelurile crescute de NfL în sânge sunt asociate cu leziuni neuronale și inflamații și pot prezice atrofia creierului viitoare și progresia bolii.

Profesorul Jens Kuhle, director al Centrului de scleroză multiplă al Spitalului Universitar din Basel, Elveția, a declarat: NfL din sânge este un biomarker care poate monitoriza activitatea bolii și răspunsul la tratament. Acest lucru poate fi mai puțin împovărător și mai sensibil decât alți indicatori clinici standard pentru pacienții cu SM. Aceste date oferă informații esențiale despre posibilul rol al evobrutinibului în reglarea evoluției clinice a sclerozei multiple și arată în plus că inhibarea BTK de către evobrutinib poate reduce leziunile tisulare asociate sclerozei multiple."

În acest studiu de fază II controlat cu placebo de evobrutinib la pacienți cu scleroză multiplă recidivantă (RMS), o analiză post-hoc a evaluat 166 de pacienți cu valori NfL inițiale și cel puțin o valoare NfL post-inițială. Datele au arătat că, comparativ cu grupul placebo, grupul evobrutinib 75 mg BID (de două ori pe zi) a avut cea mai mare scădere relativă a nivelurilor NfL în săptămânile 12 și 24. În prezent, regimul de dozare de două ori pe zi, cu echivalent de 75 mg BID, este evaluat în proiectul de fază III, care intenționează să finalizeze înscrierea pacienților în 2021.

Principalele rezultate ale acestui studiu de fază II au fost publicate în New England Journal of Medicine în 2019. Deoarece creșterea NfL este legată de dizabilitatea clinică și atrofia creierului SM, aceste rezultate, combinate cu datele din studiile clinice anterioare care au confirmat reducerea a leziunilor T1 Gd + și a ratei anuale de recurență (ARR), susțin în continuare ipoteza că inhibarea BTK cu evobrutinib poate afecta și sistemul nervos central. Aspecte inflamatorii și progresive ale SM în sistemul nervos (SNC).

Într-un alt raport oral la reuniunea anuală AAN, au fost testate nivelurile BTK și BTK (pBTK) activate (fosforilate) în celulele B izolate de pacienții cu RMS. Rezultatele susțin în continuare efectul evobrutinibului asupra patologiei SNC a pacienților cu SM. pBTK este extrem de exprimat în subgrupurile de celule B ale pacienților cu RMS, inclusiv celulele B de memorie care exprimă T-bet și CXCR3. Evobrutinib reduce migrația celulelor B de memorie CXCR3+ prin monostratul de celule endoteliale ale SNC uman, sugerând că evobrutinibul poate afecta activitatea celulelor B patogene și poate regla progresia SM.

În plus, o analiză exploratorie care va fi anunțată la conferința online triMS din 27 mai a evaluat relația dintre distribuția evobrutinibului în lichidul cefalorahidian (LCR) al pacienților cu RMS și concentrația plasmatică. Probele de plasmă și lichid cefalorahidian au fost colectate de la un subgrup de pacienți cu SM tratați cu 75 mg BID în studiul de fază II Open Label Extension (OLE). Evobrutinib a fost detectat în lichidul cefalorahidian al tuturor pacienților incluși în analiză (n=9). Concentrația lichidului cefalorahidian este practic aceeași cu concentrația plasmatică liberă. Acest lucru indică faptul că, pe lângă inhibarea BTK pe celulele periferice, evobrutinib poate inhiba și celulele B și celulele mieloide care exprimă BTK în SNC, ceea ce poate afecta progresia bolii MS.

Danny Bar Zohar, MD, șef global pentru dezvoltarea afacerilor la Merck Healthcare, a declarat: „În general, datele preclinice și clinice actuale arată că evobrutinibul poate inhiba mecanismele SM implicate în activitatea și progresia bolii. În plus, sistemul nervos central a fost publicat și prezentat. Proprietățile penetrării sistemului și rata foarte mare de ocupare a BTK, aceste constatări confirmă în continuare potențialul mare al evobrutinibului în tratamentul pacienților cu scleroză multiplă."

Structura chimică a evobrutinibului (sursa imaginii: medchemexpress.cn)

Scleroza multiplă (SM) este o boală cronică inflamatorie a sistemului nervos central și cea mai frecventă boală neurologică netraumatică, invalidantă la tineri. Se estimează că aproximativ 2,8 milioane de oameni din întreaga lume suferă de scleroză multiplă. Deși simptomele pot varia, cele mai frecvente simptome ale SM includ vederea încețoșată, amorțeală sau furnicături la nivelul extremităților și probleme de forță și coordonare. Tipul recidivant al sclerozei multiple este cel mai frecvent.

Evobrutinib (M2951) se află în prezent în dezvoltare clinică pentru a-și explora potențialul ca tratament pentru scleroza multiplă (SM). Medicamentul este un inhibitor oral foarte selectiv al tirozin kinazei (BTK) Bruton' BTK joacă un rol important în dezvoltarea și funcționarea unei varietăți de celule imune, inclusiv limfocite B și macrofage.

Evobrutinib este conceput pentru a inhiba răspunsurile majore ale celulelor B, cum ar fi proliferarea, eliberarea de anticorpi și citokine, fără a afecta direct celulele T. Se crede că inhibarea BTK inhibă celulele producătoare de autoanticorpi. Studiile preclinice au arătat că inhibarea BTK poate avea un efect terapeutic asupra anumitor boli autoimune. În prezent, proiectul global de dezvoltare clinică de fază III evaluează evobrutinib pentru tratamentul SM. Proiectul include 2 studii cheie de fază III, EVOLUTION RMS 1 și 2. Evobrutinib este în prezent în dezvoltare clinică și nu a fost aprobat de nicio țară.