Ayvakit arată o eficiență puternică în tratamentul SM avansat: Rata totală de remisiune este de 75%!

Blueprint Medicines, partener al CStone, este o companie de medicină de precizie specializată în cancerul definit genetic, bolile rare și imunoterapia cancerului. Recent, compania a anunțat rezultatele pozitive de top ale studiilor clinice Faza I EXPLORER și Faza II PATHFINDER care evaluează medicamentul anticancer Ayvakit (avapritinib) vizat pentru tratamentul pacienților cu mastocitoză sistemică avansată (SM).

În concordanță cu rezultatele studiului EXPLORER raportat anterior, tratamentul cu Ayvakit a redus semnificativ povara mastocitelor, a arătat o rată de răspuns globală ridicată (ORR: 75%) și o rată de răspuns completă (CR) și beneficii clinice durabile, inclusiv supraviețuirea generală extinsă (OS)). În acest studiu, Ayvakit a fost în general bine tolerat și siguranța a 200 mg o dată pe zi (QD) a arătat o îmbunătățire. Pe baza acestor date, Blueprint Medicines intenționează să trimită o nouă cerere suplimentară de medicament (sNDA) pentru Ayvakit pentru tratamentul SM avansat la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) în al patrulea trimestru al anului 2020.

SM este o boală rară și debilitantă. Aproape toți pacienții sunt cauzați de mutația KIT D816V. Proliferarea necontrolată și activarea mastocitelor pot duce la complicații care pun viața în pericol. Dintre subtipurile SM avansate, supraviețuirea globală mediană (OS) a SM agresiv (ASM) este de aproximativ 3,5 ani, iar OS median al SM cu tumori hematologice conexe (SM-AHN) este de aproximativ 2 ani. Mastocite OS median al leucemiei (MCL) este mai mic de 6 luni. Ayvakit este o terapie de precizie pentru SM și este singurul inhibitor KIT D816V extrem de puternic care a fost dovedit clinic în SM.

În prezent, nu există un tratament aprobat care inhibă selectiv mutația KIT D816V. Inhibitorul multi-kinazic midostaurin este aprobat pentru tratamentul SM avansat. Conform criteriilor IWG, ORR este de 28%. ORR este definit ca remisie completă, remisie parțială sau îmbunătățire clinică.

Andy Boral, MD, director medical al Blueprint Medicines a spus: Există o nevoie urgentă de noi opțiuni de tratament pentru a rezolva problema infiltrării mastocitelor asociate cu SM avansat. Deși există intervenții terapeutice, acest lucru duce adesea la deteriorarea organelor extinse și la rate scăzute de supraviețuire. Aceste date cele mai importante subliniază efectele transformative prezentate de Ayvakit: încărcarea mastocitelor pacientului este semnificativ redusă, răspunsul de lungă durată se adâncește în timp și supraviețuirea generală este semnificativ mai lungă în comparație cu rezultatele istorice. Pe baza acestor pozitive pozitive Ca urmare, obiectivul nostru este să aducem rapid această terapie promițătoare pacienților, cu scopul de a îmbunătăți și extinde durata de viață a acestora dincolo de tratamentele disponibile în prezent."

Date de testare EXPLORER și PIONEER:

În aceste două studii, 85 de pacienți au fost evaluați pentru eficacitate în conformitate cu criteriile modificate IWG-MRT-ECNM (criterii IWG), incluzând 44 de pacienți tratați cu o doză inițială de 200 mg o dată pe zi (QD). Termenul limită pentru raportarea rezultatelor de top: procesul EXPLORER este 27 mai 2020, procesul PHTHFINDER este 23 iunie 2020, iar evaluarea atenuării examinată de centru va fi finalizată în septembrie 2020. Punctul final de înregistrare se bazează pe revizuirea centrală rata de răspuns (ORR) și durata răspunsului (DOR). ORR este definită ca remisie completă, remisie parțială sau îmbunătățirea clinică a recuperării complete sau parțiale a numărului de sânge periferic (CR / CRh). Toate răspunsurile clinice raportate au fost confirmate.

În studiul EXPLORER, 53 de pacienți au putut fi evaluați pentru remisie, timpul mediu de urmărire a fost de 27,3 luni, ORR a fost de 76% (IC 95%: 62%, 86%) și 36% dintre pacienți realizat CR / CRh. DOR mediană a fost de 38,3 luni (IÎ 95%: 21,7 luni, NE). OS median nu poate fi estimat (IC 95%: 46,9 luni, NE).

O analiză intermediară pre-specificată a studiului PHTHFINDER a arătat că 32 de pacienți pot fi evaluați pentru remisie, cu un timp mediu de urmărire de 10,4 luni, o ORR de 75% (IÎ 95%: 57%, 89%) și 19 % dintre pacienți au obținut CR / CRh. În plus, datele au arătat că ameliorarea a continuat să se adâncească în timp, la o rată în concordanță cu studiul EXPLORER. DOR median nu este estimabil (95% CI: NE, NE), iar SO nu a fost evaluat din cauza timpului de înscriere al pacienților în studiul PHTHFINDER. Rezultatele de top ale studiului PHTHFINDER se bazează pe o analiză pre-planificată pentru a evalua superioritatea Ayvakit și ORR raportat anterior (28%) al midostaurinei inhibitorului multi-kinazei pe baza criteriilor IWG. Analiza intermediară a atins punctul final principal (p=0,0000000016).

În analiza de eficacitate agregată din grupul cu doză de 200 mg QD, 44 de pacienți au putut fi evaluați pentru eficacitate, iar timpul mediu de urmărire a fost de 10,4 luni. În acest grup, ORR a fost de 68%, iar 18% dintre pacienți au obținut CR / CRh.

Datele de siguranță au fost în concordanță cu rezultatele raportate anterior și nu au fost observate semnale noi. Ayvakit este în general bine tolerat, iar majoritatea evenimentelor adverse (AE) sunt raportate ca gradul 1 sau 2. În studiile EXPLORER și PHTHFINDER, Ayvakit a arătat că, comparativ cu toate dozele, tolerabilitatea a fost îmbunătățită la doza inițială de 200 mg QD. În aceste două studii, 8,1% dintre pacienți au întrerupt tratamentul cu Ayvakit din cauza evenimentelor adverse legate de tratament (TRAE).

Rezultatele studiului EXPLORER raportat anterior au arătat că trombocitopenia severă preexistentă (conform estimărilor Blueprint Medicines, apare la aproximativ 10% -15% dintre pacienții cu SM avansată) și doza inițială de 300 mg QD sau mai mare este hemoragia intracraniană ( ICB) Factori de risc. Pe baza acestor date, Blueprint Medicines a implementat ghiduri de gestionare a tratamentului în studiile EXPLORER și PATHFINDER, inclusiv criterii de excludere pentru trombocitopenie severă preexistentă, monitorizare de rutină a trombocitelor și linii directoare de întrerupere a dozei de urgență pentru trombocitopenie severă. Dintre cei 76 de pacienți din studiul EXPLORER și PATHFINDER fără trombocitopenie severă preexistentă, 2 pacienți (2,6%) au avut un eveniment ICB. Cele două evenimente adverse au fost atât de gradul 1, cât și asimptomatice. Aceste date de siguranță verifică impactul clinic al ghidurilor de gestionare a tratamentului.

Ingredientul farmaceutic activ al Ayvakit este avapritinib, care poate inhiba selectiv și puternic KIT și PDGFRA mutante kinaze. Medicamentul este un inhibitor de tip I conceput pentru a viza conformația kinazei active; toate kinazele oncogene semnalizează prin această conformație. Avapritinib s-a dovedit a avea o gamă largă de efecte inhibitorii asupra mutațiilor legate de GIST KIT și PDGFRA, inclusiv activitate puternică împotriva activării mutațiilor buclei legate de rezistența la terapiile aprobate în prezent.

Comparativ cu inhibitorii multi-kinazici aprobați, avapritinib este semnificativ mai selectiv pentru KIT și PDGFRA decât alte kinaze. În plus, avapritinibul este conceput în mod unic pentru a se lega în mod selectiv și a inhiba KIT-ul mutației D816, care este un factor de boală comun la aproximativ 95% dintre pacienții cu mastocitoză sistemică (SM). Studiile preclinice au arătat că avapritinibul poate inhiba puternic KIT D816V cu potență sub-nanomolară și are o activitate minimă în afara țintei.

Ayvakit a fost aprobat de FDA din SUA în ianuarie 2020 pentru tratamentul pacienților adulți cu GIST nerezecabil sau metastatic care poartă o mutație în exonul 18 al genei receptorului alfa (PDGFRA) al factorului de creștere derivat din trombocite (inclusiv mutația PDGFRA D842V). Este demn de menționat faptul că Ayvakit este prima terapie de precizie aprobată pentru GIST și primul medicament cu activitate ridicată împotriva GIST cu mutație în exonul 18 al genei PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals a ajuns la un acord exclusiv de cooperare și licențiere cu Blueprint Medicines și a obținut drepturile de dezvoltare și comercializare a trei candidați la medicamente, inclusiv Ayvakit în China Mare. În luna martie a acestui an, CStone Pharmaceuticals a anunțat depunerea unei noi cereri de listare a medicamentelor pentru avapritinib în Taiwan, China. În luna aprilie a acestui an, CStone Pharmaceuticals a anunțat că Administrația Națională a Produselor Medicale (NMPA) va accepta cereri pentru noul medicament avapritinib, care acoperă 2 indicații, și anume: (1) Pentru tratamentul pacienților care au receptorul alfa al factorului de creștere derivat din trombocite ( PDGFRA) Pacienți adulți cu GIST nerezecabil sau metastatic cu mutații în exonul 18 (inclusiv mutația PDGFRA D842V); (2) Pacienți adulți cu GIST de linia a patra nerezecabilă sau metastatică. Aceasta este prima nouă cerere de listare a medicamentelor de la CStone&# 39 acceptată de NMPA, marcând un pas important în transformarea comercială a companiei'