J. Med. Chem: Cercetarea și dezvoltarea de noi strategii pentru combaterea infecțiilor bacteriene rezistente la medicamente

Infecțiile bacteriene rezistente la medicamente au devenit o criză globală care amenință sănătatea umană. Printre cei 6 agenți patogeni ESKEPA rezistenți la medicamente (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa și Acinetobacter baumannii) care sunt urgent necesari pentru a dezvolta noi medicamente eliberate de OMS, patru Specii sunt bacterii gram-negative, care pot provoca boli infecțioase fatale. Polimixina este o lipopeptidă ciclică din Bacillus. Este clinic cunoscut sub numele de "ultima linie de apărare" împotriva infecțiilor bacteriene gram-negative rezistente la medicamente. Cu toate acestea, efectele secundare nefrotoxice ale polimixinei îl limitează Pentru aplicarea sa clinică, dezvoltarea de noi medicamente anti-gram-negative de înaltă eficiență și toxicitate scăzută este încă iminentă.

Grupul de cercetare Huang Wei al Institutului de Materia Medica din Shanghai, Academia Chineză de Științe și grupul de cercetare Lan Lefu au cooperat și au publicat un articol intitulat "Total și semisinteze de analogi polimixini cu modificări 2-Thr sau 10-Thr pentru a descifra structura-" pe J. Med. Chem. Relația de activitate și îmbunătățirea activității antibacteriene", având în vedere relația neclară structură-activitate a polimixinei în 2-Thr și 10-Thr, metoda sintezei totale și semi-sintezei dezvăluie relația dintre aceste două site-uri. Relația structură-activitate oferă în continuare idei și strategii noi pentru dezvoltarea polimixinei.

Echipa de cercetare a folosit două sintezei totale în fază solidă și o metodă selectivă de semi-sinteză în fază lichidă, respectiv modificată pentru polimixină 2-Thr sau 10-Thr, și a sintetizat o serie de derivați de polimixină. În rezultatele testelor privind activitatea bacteriilor rezistente la medicamente, seria de derivați complet sintetici modificați a arătat că înlocuirea 2-/10-Thr cu aminoacizi cu lanțuri laterale hidrofobe poate menține o bună activitate anti-Pseudomonas aeruginosa; Seria de derivați modificați sintetic arată că esterificarea amino acetil pe 2-/10-Thr are o activitate antibacteriană excelentă. Printre acestea, compusul 76 este de 2-8 ori mai activ împotriva diferitelor tulpini și este, de asemenea, toxic pentru celulele HK-2. Mai mică (Figura 1). Aceste date stau la baza dezvoltării în continuare a noilor cercetări și dezvoltări antibiotice bazate pe modificarea polimixinei